Cân bằng nội môi: Nguyên tắc tổ chức trung tâm của sinh lý học bị đánh giá thấp và thường bị bỏ qua

Cân bằng nội môi: Nguyên tắc tổ chức trung tâm của sinh lý học bị đánh giá thấp và thường bị bỏ qua

George E Billman

Tóm tắt

Thách thức lớn đối với sinh lý học, như đã được mô tả lần đầu tiên trong một bài luận được xuất bản trên ấn bản đầu tiên của Frontiers in Physiology năm 2010, vẫn là tích hợp chức năng từ các phân tử vào các sinh vật nguyên vẹn.

Để hiểu được khối lượng thông tin khổng lồ có nguồn gốc từ và ngày càng phụ thuộc vào các phương pháp tiếp cận giản lược, cần phải nhấn mạnh hơn vào các phương pháp tiếp cận tích hợp và toàn diện hơn truyền thống do các nhà khoa học đã khai sinh ra sinh lý học như một ngành học trí tuệ phát triển.

Hiểu biết của chúng ta về quy định sinh lý đã phát triển theo thời gian từ ý tưởng của người Hy Lạp về dịch cơ thể, thông qua “milieu intérieur” của Claude Bernard, đến công thức của Walter Cannon về khái niệm “cân bằng nội môi” và ứng dụng lý thuyết kiểm soát (phản hồi và quy định phản hồi trước) để giải thích cách đạt được môi trường bên trong không đổi.

Cân bằng nội môi đã trở thành khái niệm thống nhất trung tâm của sinh lý học và được định nghĩa là một quá trình tự điều chỉnh mà nhờ đó một cơ thể có thể duy trì sự ổn định bên trong trong khi điều chỉnh theo các điều kiện bên ngoài thay đổi.

Cân bằng nội môi không phải là tĩnh và không thay đổi; đó là một quá trình động có thể thay đổi các điều kiện bên trong khi cần thiết để tồn tại trước những thách thức bên ngoài.

Điều quan trọng cần lưu ý là điều hòa cân bằng nội môi không chỉ là sản phẩm của một chu kỳ phản hồi tiêu cực duy nhất mà còn phản ánh sự tương tác phức tạp của nhiều hệ thống phản hồi có thể được điều chỉnh bởi các trung tâm kiểm soát cao hơn.

Sự dư thừa kiểm soát và phản hồi theo thứ bậc này dẫn đến mức độ kiểm soát tốt hơn và tính linh hoạt cao hơn cho phép cơ thể thích nghi với các điều kiện môi trường thay đổi.

Sức khỏe và sức sống của cơ thể có thể được coi là kết quả cuối cùng của quá trình điều hòa cân bằng nội môi.

Không thể hiểu được sinh lý bình thường nếu không đánh giá cao khái niệm này.

Ngược lại, điều đó có nghĩa là sự gián đoạn các cơ chế cân bằng nội môi là nguyên nhân dẫn đến bệnh tật và liệu pháp hiệu quả phải hướng đến việc thiết lập lại các điều kiện cân bằng nội môi này.

Do đó, mục đích của bài luận này là mô tả sự tiến hóa trong hiểu biết của chúng ta về cân bằng nội môi và vai trò của điều hòa sinh lý và rối loạn điều hòa trong sức khỏe và bệnh tật.

Giới thiệu

Vào tháng 11 năm 2009, tôi đã đồng ý ra mắt một tạp chí sinh lý học mở mới có tên là Frontiers in Physiology và các bài viết đã được xuất bản vào tháng 4 năm 2010. Một trong những nhiệm vụ của tôi với tư cách là Tổng biên tập chuyên ngành là viết một bài báo ngắn “Thách thức lớn” trong đó tôi thảo luận về những gì tôi nhận thấy là những thách thức lớn nhất mà sinh lý học phải đối mặt như một ngành học. Vì đã 10 năm kể từ khi xuất bản bài luận đầu tiên này, đây là thời điểm thích hợp để xem lại và cập nhật bài viết thách thức lớn này.

Thách thức lớn trong sinh lý học

Trong bài luận năm 2010 của mình, tôi đã nêu rằng thách thức lớn của sinh lý học là “tích hợp chức năng từ phân tử đến con người” (Billman, 2010).

Nói cách khác, là hiểu được khối lượng thông tin khổng lồ có nguồn gốc từ và ngày càng phụ thuộc vào các phương pháp tiếp cận giản lược.

Theo tôi, đây vẫn là thách thức nghiêm trọng nhất chưa được giải quyết mà sinh lý học phải đối mặt ngày nay.

Cần phải nhấn mạnh hơn nữa vào các phương pháp tiếp cận tích hợp và toàn diện hơn theo truyền thống do các nhà khoa học đã khai sinh ra sinh lý học như một ngành học trí tuệ phát triển.

Nói cách khác, đã đến lúc các nhà sinh lý học quay trở lại cội nguồn của chúng ta. Không thể đánh giá cao vẻ đẹp của bức tranh “Mona Lisa” của de Vinci hay “Đêm đầy sao” của Van Gogh bằng cách loại bỏ và phân tích từng mảng sơn riêng lẻ, cũng như chúng ta không thể hiểu được cách các hệ thống cơ quan khác nhau phối hợp với nhau để duy trì sức khỏe bằng cách kiểm tra từng gen hoặc phân tử.

Giống như khi xem một bức tranh, cơ thể chỉ có thể được đánh giá đầy đủ khi nó còn nguyên vẹn.

Bài luận này sẽ tập trung vào khái niệm cân bằng nội môi như là nguyên tắc tổ chức trung tâm mà ngành sinh lý học được xây dựng, chính khái niệm mà chúng ta cần quay trở lại để tích hợp chức năng từ phân tử đến cơ thể nguyên vẹn.

Một số phần của các phần sau đây đã được xuất bản trước đây ở một dạng hơi khác (Billman, 2013) và được tái bản với sự cho phép của nhà xuất bản.

Cân bằng nội môi: Định nghĩa

Cân bằng nội môi, theo định nghĩa hiện tại, là một quá trình tự điều chỉnh mà các hệ thống sinh học duy trì sự ổn định trong khi điều chỉnh theo các điều kiện bên ngoài thay đổi.

Khái niệm này giải thích cách một sinh vật có thể duy trì các điều kiện bên trong ít nhiều ổn định cho phép nó thích nghi và tồn tại trước môi trường bên ngoài luôn thay đổi và thường thù địch.

Nhận thức của chúng ta về cân bằng nội môi đã dần xuất hiện qua nhiều thế kỷ và đã trở thành nguyên lý tổ chức trung tâm của sinh lý học.

Nếu một người không hiểu quá trình tự điều chỉnh này, thì không thể hiểu đầy đủ chức năng của cơ thể khi khỏe mạnh và khi mắc bệnh.

Sự gián đoạn của các cơ chế cân bằng nội môi là nguyên nhân dẫn đến bệnh tật và liệu pháp hiệu quả phải hướng đến việc thiết lập lại các điều kiện cân bằng nội môi này, làm việc cùng với thiên nhiên chứ không phải chống lại thiên nhiên.

Trong các phần sau, sự tiến hóa trong hiểu biết của chúng ta về cân bằng nội môi sẽ được mô tả và vai trò của sự điều hòa và rối loạn sinh lý trong sức khỏe và bệnh tật sẽ được đánh giá.

Cân bằng nội môi: Góc nhìn lịch sử

“Sự ổn định thực sự xuất hiện khi trật tự và sự hỗn loạn được cho là cân bằng. Một hệ thống thực sự ổn định sẽ mong đợi điều bất ngờ, sẵn sàng bị phá vỡ, chờ đợi để được chuyển đổi.”

Tom Robbins (Tiểu thuyết gia người Mỹ, sinh năm 1936)1

Khái niệm cho rằng sự điều chỉnh cơ thể là cần thiết cho sức khỏe có thể bắt nguồn từ người Hy Lạp cổ đại. Bác sĩ/triết gia người Hy Lạp Alcmaeon xứ Croton (khoảng năm 500 trước Công nguyên) đã đề xuất cái có thể được gọi là “sự cân bằng của các mặt đối lập” để giải thích sức khỏe và bệnh tật. Ông đã sử dụng một phép loại suy chính trị để định nghĩa sức khỏe và bệnh tật, nêu rằng: “Sức khỏe là sự bình đẳng về quyền của các chức năng, ướt-khô, lạnh-nóng, đắng-ngọt và những thứ còn lại; nhưng quy tắc đơn lẻ của một trong hai cặp đều có hại.” (Freeman, 1948).

Do đó, sự bất bình đẳng về quyền lực dẫn đến sự chuyên chế trong một hệ thống chính trị và bệnh tật trong cơ thể. Khái niệm này được Hippocrates xứ Kos (khoảng 460–khoảng 377 TCN) mở rộng, ông đề xuất rằng sức khỏe là sản phẩm của sự cân bằng và hỗn hợp của bốn chất dịch hoặc dịch cơ thể: máu, đờm, mật vàng và mật đen. Ông viết rằng:

“Sức khỏe chủ yếu là trạng thái mà các chất cấu thành này có tỷ lệ chính xác với nhau, cả về cường độ và số lượng và được trộn đều. Đau xảy ra khi một trong những chất này bị thiếu hoặc thừa, hoặc bị tách ra trong cơ thể và không trộn lẫn với các chất khác.” (Chadwick và Mann, 1950)

Do đó, y học trở thành một quá trình “trừ và cộng: trừ những gì dư thừa, thêm những gì thiếu.” (Jones, 1923).

Hippocrates tiếp tục công nhận vai trò của bàn tay giúp đỡ của thiên nhiên trong quá trình chữa bệnh (vis medicatrix naturae), khả năng tự chữa lành của cơ thể (Hall, 1975).

Vai trò của bác sĩ là dọn đường để thiên nhiên có thể diễn ra theo đúng tiến trình.

Khái niệm này đã trở thành cơ sở cho y học trong những thế kỷ tiếp theo cho đến tận buổi bình minh của kỷ nguyên hiện đại.

Nằm trong khái niệm về “sức mạnh chữa lành của thiên nhiên” này là giả định rằng các tiểu đơn vị của cơ thể hoạt động theo cách hợp tác để phục hồi sức khỏe khi trạng thái bình thường của cơ thể bị xáo trộn.

Sinh lý học, là một ngành học dành riêng để tìm hiểu cách các bộ phận của cơ thể hoạt động cùng nhau để duy trì sức khỏe, có nguồn gốc từ thế kỷ 16.

Thuật ngữ sinh lý học lần đầu tiên được Jean Francois Fernel (khoảng 1497–1558, Hình 1) giới thiệu vào năm 1542 [De Naturali Parte Medicinae (về phần tự nhiên của y học)] như là nghiên cứu về chức năng của cơ thể khỏe mạnh khác với bệnh lý học, nghiên cứu về bệnh tật (Hall, 1975). William Harvey (1578–1657) là người đầu tiên sử dụng các thí nghiệm trên người và động vật được thiết kế cẩn thận để thiết lập chức năng của một hệ thống cơ quan chính trong cơ thể bằng cách mô tả quá trình lưu thông máu. Ứng dụng sinh lý học này được minh họa trong đoạn trích ngắn sau đây từ ấn phẩm quan trọng của ông “Exercitatio Anatomica De Motu Cordis et De Circulatione Sanguinis in Animalibus” năm 1628 (Bài tập giải phẫu về chuyển động của tim và quá trình lưu thông máu ở các sinh vật sống, bản dịch tiếng Anh đầu tiên năm 1653):

HÌNH 1.

“Lý luận và thực nghiệm đã chứng minh rằng máu theo nhịp đập của tâm thất chảy qua phổi và được bơm đến toàn bộ cơ thể… máu trong cơ thể động vật di chuyển liên tục theo hình tròn và… hoạt động hoặc chức năng của tim là thực hiện quá trình bơm này. Đây là lý do duy nhất khiến tim chuyển động và đập.” (Harvey, 1628/1653)

Trong những thế kỷ tiếp theo, khái niệm sinh lý học đã phát triển và một nguyên lý cốt lõi đã xuất hiện, thống nhất các phân ngành khác nhau của sinh lý học: tìm hiểu cách các thành phần khác nhau của cơ thể hoạt động cùng nhau để duy trì trạng thái khỏe mạnh.

Chỉ bằng cách hiểu chức năng bình thường của cơ thể, những gián đoạn dẫn đến bệnh tật mới có thể được xác định và cuối cùng là khắc phục để khôi phục trạng thái khỏe mạnh.

Như chúng ta đã thấy, hiểu biết sơ khai về sự điều chỉnh và kiểm soát chức năng cơ thể có thể bắt nguồn từ Hy Lạp vào thế kỷ thứ 6 trước Công nguyên. Mặc dù có những tiến bộ không thường xuyên trong nhiều thế kỷ (Adolph, 1961), nhưng mãi đến thế kỷ 19, quá trình nghiên cứu sinh lý học có hệ thống mới tạo ra những tiến bộ lớn về khái niệm này.

Hiểu biết hiện đại của chúng ta về sự điều chỉnh sinh lý học phụ thuộc chặt chẽ vào hai người khổng lồ trong lĩnh vực này: Claude Bernard (Hình 2) và Walter Cannon (Hình 3), những người đã mô tả các quy định theo sự ổn định của môi trường bên trong và cân bằng nội môi.

HÌNH 2.

Ảnh của Claude Bernard (1813–1878). Ông đã phát triển khái niệm “a fixité du milieu intérieur”, tức là các sinh vật duy trì môi trường bên trong ổn định bất chấp các điều kiện bên ngoài thay đổi. Nguồn: Thư viện Y khoa Quốc gia (tệp hình ảnh thuộc phạm vi công cộng về lịch sử y học).

HÌNH 3.

Ảnh chụp Walter B. Cannon (1871–1945). Ông dựa trên công trình của Claude Bernard và đặt ra từ homeostasis để mô tả quá trình tự điều chỉnh mà các hệ thống sinh học duy trì sự ổn định trong khi điều chỉnh theo các điều kiện thay đổi. Nguồn: Thư viện Y khoa Quốc gia (tệp hình ảnh thuộc phạm vi công cộng về lịch sử y học).

Nhà sinh lý học người Pháp, Claude Bernard (1813–1878), người thường được coi là người sáng lập ra ngành sinh lý học thực nghiệm hiện đại, có lẽ là người đầu tiên hiểu rõ rằng các hệ thống sống sở hữu sự ổn định bên trong giúp đệm và bảo vệ cơ thể chống lại môi trường bên ngoài liên tục thay đổi (Cooper, 2008).

Ông nhận ra rằng cơ thể sở hữu các cơ chế hoạt động theo cách phối hợp để duy trì nhiệt độ và nồng độ glucose trong máu tương đối ổn định và sự ổn định bên trong này rất quan trọng đối với sức khỏe của cơ thể. Ông kết luận rằng: “La fixité du milieu intérieur est la condition de la vie libre, independante” (Bernard, 1865) [Tính cố định (tức là tính không đổi hoặc tính ổn định) của môi trường bên trong là điều kiện cho cuộc sống tự do, độc lập].

Điều thường bị bỏ qua và cần nhấn mạnh là trong tuyên bố này, Bernard đã đề xuất một giả thuyết mới và cấp tiến: tính ổn định của “milieu intérieur” là tiền đề (tức là cần thiết cho) chứ không phải là hậu quả (kết quả) của cuộc sống tự do và độc lập (Turner, 2017).

Mặc dù Bernard được vinh danh rất cao và là nhà khoa học người Pháp nổi tiếng nhất trong suốt cuộc đời mình, nhưng giả thuyết của ông cho rằng tính ổn định của môi trường bên trong không phụ thuộc vào các điều kiện bên ngoài, lần đầu tiên được nêu ra vào năm 1854, đã phần lớn bị bỏ qua trong 50 năm tiếp theo.

Gross (2009) đã đưa ra ba lý do để giải thích sự chậm trễ giữa thời điểm công bố các ý tưởng của Bernard và thời điểm chúng được chấp nhận: (1) Những khám phá thú vị của Pasteur về vi khuẩn học có ứng dụng ngay lập tức trong việc phòng ngừa và điều trị bệnh tật đã thống trị các cuộc điều tra sinh học; (2) khoảng cách giữa tư tưởng tiến hóa và sinh lý học nói chung—phải mất thời gian để đánh giá rằng chọn lọc tự nhiên cung cấp phương tiện để kiểm soát quy định có thể tiến hóa; và (3) công nghệ cần thiết để đo môi trường bên trong vẫn chưa có sẵn.

Tuy nhiên, vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, một số nhà nghiên cứu đã chấp nhận các ý tưởng của Bernard, vừa là một khái niệm giải thích trung tâm vừa là một chương trình nghiên cứu về sinh lý học. Trong số những người chịu ảnh hưởng của Bernard có những nhà khoa học nổi tiếng về sinh lý học như William M. Bayliss, Ernest H. Starling, Joseph Barcroft, J. S. Haldane và C. S. Sherrington ở Anh, và L. J. Henderson và Walter B. Cannon ở Mỹ (Adolph, 1961; Cooper, 2008; Gross, 2009).

Trên thực tế, Starling đã đặt ra cụm từ “trí tuệ của cơ thể” để mô tả việc duy trì môi trường bên trong liên tục (Cooper, 2008). Walter Cannon sau đó đã phổ biến cụm từ này khi ông sử dụng nó làm tiêu đề cho cuốn sách của mình, trong đó ông giới thiệu khái niệm về cân bằng nội môi. Năm 1900, Charles R. Richet (1850–1935), một học trò của Bernard, người sau này đã giành giải Nobel về Sinh lý học và Y học, đã nhấn mạnh đến tính ổn định động của môi trường bên trong. Chúng ta sẽ thấy trích dẫn sau đây báo trước định nghĩa do Walter Cannon đưa ra.

“Hệ thống sống là ổn định… nó phải ổn định để không bị phá hủy, hòa tan hoặc tan rã bởi các lực khổng lồ, thường là bất lợi, bao quanh nó. Theo một mâu thuẫn rõ ràng, nó chỉ duy trì được tính ổn định của mình nếu nó dễ bị kích thích và có khả năng tự điều chỉnh theo các kích thích bên ngoài và điều chỉnh phản ứng của nó với các kích thích đó. Theo một nghĩa nào đó, nó ổn định vì nó có thể thay đổi được – sự bất ổn nhẹ là điều kiện cần thiết cho sự ổn định thực sự của cơ thể.” (Richet, 1900)

Khái niệm về môi trường bên trong không đổi (milieu intérieur) này đã được nhà sinh lý học người Mỹ, Walter Cannon (1871–1945) mở rộng (Cooper, 2008). Ông đã đặt ra thuật ngữ cân bằng nội môi từ các từ tiếng Hy Lạp Ǒμoιoς (hómoios) “tương tự” và στάσις (stásis) “đứng yên” (cùng nhau có nghĩa là duy trì sự tương tự và không giữ nguyên) để mô tả các quá trình tự điều chỉnh mà hệ thống sinh học duy trì sự ổn định trong khi điều chỉnh theo các điều kiện môi trường thay đổi.

Cân bằng nội môi thường bị hiểu nhầm là không thay đổi hoặc trì trệ.

Tuy nhiên, Cannon cố tình chọn từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là tương tự, “hómoios”, thay vì từ có nghĩa là giống nhau, “homo”, để diễn đạt ý tưởng rằng các điều kiện bên trong có thể thay đổi; nghĩa là, chúng tương tự nhưng không giống hệt nhau (ổn định nhưng nằm trong phạm vi giá trị cho phép sinh vật có quyền tự do thích nghi).

Vậy thì, cân bằng nội môi là xu hướng của một hệ thống duy trì sự ổn định bên trong do phản ứng phối hợp của các bộ phận của nó đối với bất kỳ tình huống hoặc kích thích nào làm xáo trộn các điều kiện hoặc chức năng bình thường.

Do đó, thuật ngữ cân bằng nội môi cố gắng truyền đạt hai ý tưởng:

(1) sự ổn định bên trong trong một phạm vi giá trị và

(2) phản ứng động phối hợp duy trì sự ổn định bên trong này (hành vi tự điều chỉnh theo mục tiêu).

Như ông đã giải thích trong đoạn trích dẫn sau đây từ chuyên khảo có ảnh hưởng lớn của mình, “The Wisdom of the Body,” xuất bản năm 1932:

“Các quá trình sinh lý phối hợp duy trì hầu hết các trạng thái ổn định trong các sinh vật rất phức tạp và đặc biệt đối với các sinh vật sống – bao gồm, có thể, não và dây thần kinh, tim, phổi, thận và lá lách, tất cả đều hoạt động phối hợp – đến nỗi tôi đã đề xuất một tên gọi đặc biệt cho các trạng thái này, cân bằng nội môi. Từ này không ám chỉ một thứ gì đó cố định và bất động, một sự trì trệ. Nó có nghĩa là một trạng thái – một trạng thái có thể thay đổi, nhưng tương đối ổn định.” (Cannon, 1963)

Như Cannon nhấn mạnh, cân bằng nội môi không phải là tĩnh; mà đúng hơn, đó là một hệ thống tự điều chỉnh năng động duy trì khả năng tồn tại trước những nhu cầu thay đổi của môi trường.

Lặp lại Bernard, cân bằng nội môi là một đặc tính độc đáo của các sinh vật sống và có thể chịu trách nhiệm cho chính sự sống.

Gần đây hơn, Turner (2017) mô tả cân bằng nội môi là sự mất cân bằng động – động, vì một môi trường bên trong ổn định đòi hỏi phải theo dõi và điều chỉnh liên tục (một lần nữa, một quá trình tự điều chỉnh) để duy trì sự cân bằng giữa các lực đối lập (cái mà ông gọi là mất cân bằng) để có thể có một cuộc sống tự do và độc lập.

Ông đã đi xa hơn và tuyên bố rằng “nếu hiểu đúng, cân bằng nội môi là đặc tính cơ bản của sự sống, là thứ phân biệt nó với vật không sống. Nói tóm lại, cân bằng nội môi chính là sự sống.” (Turner, 2017).

Mảnh ghép cuối cùng của câu đố cân bằng nội môi được cung cấp bởi ứng dụng lý thuyết điều khiển từ kỹ thuật hệ thống để giải thích sự tự điều chỉnh trong các hệ thống sinh học. “Sự ổn định” của các điều kiện lý hóa học bên trong sau đó phần lớn được duy trì bởi sự tương tác phức tạp thường xuyên của nhiều hệ thống phản hồi tiêu cực (và tích cực). Sự tương tác của các cơ chế điều hòa này không chỉ làm tăng tính ổn định của hệ thống mà còn cung cấp sự dự phòng (sao lưu) sao cho sự hỏng hóc của một thành phần không nhất thiết dẫn đến thảm họa. Do đó, ngay từ khi bắt đầu, các cuộc điều tra sinh lý đã hướng đến việc hiểu sinh vật (có thể là vi khuẩn, thực vật, động vật hoặc con người) như một thực thể chức năng duy nhất.

Điều hòa phản hồi: Quá trình cơ bản tạo nên sự cân bằng nội môi

“Nam deteriores omnes sumus licentiate.” (Tất cả chúng ta đều thoái hóa khi không có sự kiểm soát)

Terence (Heauton Timorumenos, dòng 483)

Như chúng ta đã thấy, một đặc điểm quan trọng của sự cân bằng nội môi là môi trường bên trong của sinh vật được giữ trong một phạm vi giá trị hẹp thông qua một hệ thống tự điều chỉnh (tìm kiếm mục tiêu).

Cả phản hồi và phản hồi hướng trước đều là các cơ chế mà nhờ đó đạt được sự cân bằng nội môi.

Tôi sẽ bắt đầu phần này bằng cách thảo luận về sự đóng góp của phản hồi vào quá trình điều hòa cân bằng nội môi và sau đó thảo luận ngắn gọn về các cơ chế phản hồi hướng trước (còn được gọi là cơ chế chỉ huy trung tâm).

Hệ thống phản hồi là một cấu trúc vòng kín trong đó kết quả của các hành động trong quá khứ (thay đổi trong môi trường bên trong) của hệ thống được đưa vào hệ thống (thông qua thông tin, phản hồi) để kiểm soát hành động trong tương lai; hệ thống ảnh hưởng đến hành vi của chính nó (được sửa đổi từ Forrester, 1976). Có hai loại hệ thống phản hồi: phản hồi tiêu cực tìm kiếm mục tiêu và phản hồi như một hậu quả của việc không đạt được mục tiêu này (duy trì phạm vi giá trị ổn định) và phản hồi tích cực tạo ra các quá trình tăng trưởng trong đó các hành động dựa trên kết quả sau đó tạo ra hành động lớn hơn nữa (chu kỳ tăng trưởng).

Bản thân các hệ thống phản hồi này phải chịu các mức kiểm soát cao hơn; nghĩa là, phạm vi hoạt động của các biến được điều chỉnh có thể được điều chỉnh để hỗ trợ phản ứng hành vi đối với các kích thích môi trường. Cân bằng nội môi là kết quả của sự tương tác và cạnh tranh phức tạp giữa nhiều hệ thống phản hồi tiêu cực và tích cực và cung cấp cơ sở cho quá trình điều chỉnh sinh lý.

Một lần nữa chúng ta có thể truy tìm nguồn gốc của các hệ thống tự điều chỉnh đến người Hy Lạp cổ đại.

Thiết bị đầu tiên được ghi chép sử dụng nguyên lý tự điều chỉnh là đồng hồ nước (clepsydra) do Ktesibios (hay Ctesibius, tiếng Hy Lạp là Kτησίβις) của Alexandria (fl. 285-222 TCN) phát minh (Landels, 2000).

Đồng hồ nước phụ thuộc vào dòng nước chảy ổn định để đo dòng thời gian không đổi. Nếu mực nước không tương đối ổn định, dòng nước chảy ra sẽ thay đổi tùy thuộc vào độ cao của cột nước cung cấp cho đồng hồ (nhanh hơn khi bình chứa đầy và chậm hơn khi mực nước trong bình chứa giảm). Đồng hồ nước do Ktesibios thiết kế sử dụng van phao (tương tự như van được sử dụng trong bồn cầu xả nước hiện đại) để duy trì mức nước không đổi trong bể chứa nước của đồng hồ. Khi mực nước giảm, phao cũng giảm, do đó mở van cho phép nước chảy vào bể chứa đồng hồ và bổ sung lại mực nước. Sau đó, khi nước trở lại mức mong muốn, phao nổi lên và đóng van. Do đó, bình chứa nước của đồng hồ có thể được điều chỉnh sao cho không có sự gia tăng hoặc mất mát ròng nào trong mực nước và do đó duy trì tốc độ dòng nước chảy ra không đổi, từ đó có thể ước tính chính xác thời gian. Độ chính xác của loại đồng hồ nước này không bị thay thế cho đến thế kỷ 17 khi con lắc được sử dụng để điều chỉnh cơ chế đồng hồ.

Một số thiết bị tự điều chỉnh khác đã được phát minh trong thời kỳ cổ đại và trung cổ nhưng mãi đến cuối thế kỷ 18, với phát minh ra động cơ hơi nước, việc nghiên cứu các thiết bị kết hợp “phản hồi hiệu chỉnh” để điều chỉnh mới trở thành chủ đề nghiên cứu có hệ thống. Một hạn chế lớn của động cơ hơi nước ban đầu là tốc độ của chúng bị ảnh hưởng bởi cả áp suất hơi do nồi hơi tạo ra và tải trọng công việc đặt lên động cơ. James Watt (1736–1819) đã cải thiện đáng kể hiệu quả và độ an toàn của động cơ hơi nước bằng cách phát triển van phản hồi ly tâm kiểm soát tốc độ của động cơ (Rosen, 2010). “Bộ điều tốc” này (Hình 4) sử dụng một cặp bi kim loại quay ở mỗi bên của trục thẳng đứng quay theo cách mà khi tốc độ động cơ tăng thì tốc độ quay của bi kim loại (gọi là quả tạ bay) cũng tăng và do lực ly tâm tăng, các bi sẽ tách ra. Đến lượt mình, điều này mở một van để giảm lưu lượng hơi nước vào động cơ và khôi phục tốc độ chậm hơn. Ngược lại, khi tốc độ động cơ giảm, tốc độ quay của quả tạ bay cũng giảm, do đó làm giảm lực ly tâm hướng ra ngoài. Các quả tạ bay sẽ rơi xuống gần nhau hơn (do trọng lực kéo xuống), đóng van hơi để nhiều hơi nước hơn có thể đi vào động cơ và tăng tốc độ của động cơ. Giống như đồng hồ nước và mức nước trong bình chứa, tốc độ động cơ không đổi có thể được duy trì mặc dù áp suất hơi nước dao động và khối lượng công việc thay đổi mà không cần sự giám sát liên tục của người giám sát.

HÌNH 4.

Sơ đồ biểu diễn bộ điều tốc flyweight của kỹ sư hơi nước James Watt. Xem văn bản để biết chi tiết. Nguồn: phạm vi công cộng, được sửa đổi từ, https:www.mpoweruk.com/figs/watt_flyball_governor.htm.

Vào cuối thế kỷ 19, James Clerk Maxwell (1831–1879) đã công bố một phân tích toán học về bộ điều tốc của Watt, thiết lập các nguyên tắc để hiểu các thiết bị tự điều chỉnh và trở thành nền tảng mà lý thuyết điều khiển được xây dựng (Maxwell, 1868). Năm 1927, Harold S. Black (1898–1983) đã áp dụng quy định phản hồi cho các mạch điện để khuếch đại tín hiệu điện thoại xuyên Đại Tây Dương (Black, 1934). Bộ khuếch đại phản hồi âm của ông (được cấp bằng sáng chế năm 1937) có thể được coi là một trong những phát triển quan trọng nhất trong lĩnh vực điện tử. Những tiến bộ hơn nữa trong lý thuyết điều khiển hệ thống đã đạt được trong Thế chiến II với sự phát triển của các cơ chế điều khiển servo (phản hồi âm) cho vũ khí phòng không.

Năm 1943, hai bài báo có ảnh hưởng đã được công bố, xác lập rằng các nguyên lý toán học của lý thuyết điều khiển, được Maxwell mô tả lần đầu tiên, có thể được áp dụng để giải thích hành vi ở các sinh vật sống. Bài báo có tựa đề “Hành vi, Mục đích và Mục đích luận” (Rosenblueth và cộng sự, 1943) của Arturo Rosenblueth, Norbert Wiener và Julian Bigelow và “A Logical Calculus of the Ideas Immanent in the Nervous Activity” (McCulloch và Pitts, 1943) của Warren McCulloch và Walter Pitts là những bài báo đầu tiên thiết lập mối liên hệ giữa bản chất tự điều chỉnh của các quá trình sinh lý ở động vật sống và các hệ thống phản hồi tiêu cực do các kỹ sư thiết kế. Điều thú vị là Rosenblueth đã làm việc chặt chẽ với Cannon và chắc chắn đã chịu ảnh hưởng từ các ý tưởng của ông. Vài năm sau, Wiener (1894–1964) đã giới thiệu thuật ngữ điều khiển học [từ kybernetes (κυβερνήτης), từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là bộ điều khiển (như trong người lái tàu hoặc phi công)] để mô tả nghiên cứu về khả năng điều khiển và giao tiếp tự điều chỉnh ở động vật (Wiener, 1961). Trong cuốn sách Điều khiển học, Wiener (1961) đã phát triển phép phân tích toán học chính thức đầu tiên về khả năng điều khiển phản hồi trong các hệ thống sinh học, các khái niệm sau đó đã được áp dụng rộng rãi trong việc mô hình hóa các hệ thống sinh lý, chẳng hạn như của Arthur Guyton (1919–2003) và nhiều học trò của ông về khả năng điều chỉnh tim mạch. Do đó, khái niệm điều chỉnh phản hồi ở các sinh vật sống có thể được cho là đã cùng phát triển với các khái niệm toán học về lý thuyết điều khiển trong các hệ thống cơ học. Điều chỉnh phản hồi âm là một cơ chế đặc biệt quan trọng để đạt được cân bằng nội môi, như sẽ được mô tả trong các đoạn sau.

Đồng hồ nước và bộ điều chỉnh hơi ly tâm được mô tả trong các đoạn trước cung cấp các ví dụ kinh điển về hệ thống phản hồi âm. Như chúng ta đã thấy đối với đồng hồ nước, việc mở và đóng phao/van tạo ra một chu kỳ trong đó thông tin về mực nước có thể được đưa trở lại hệ thống để tạo ra những thay đổi nhằm duy trì mực nước ở một giá trị cố định được xác định trước. Do đó, phao đồng thời ảnh hưởng đến mực nước và bị ảnh hưởng bởi mực nước tạo thành một mối quan hệ nhân quả tuần hoàn hoặc một chu kỳ nhân quả. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là đây là một hệ thống tự điều chỉnh tự động, nghĩa là nó không yêu cầu điều chỉnh bên ngoài sau khi mức hoạt động mà biến được điều chỉnh đã được thiết lập.

Một dạng chung đơn giản hóa của hệ thống phản hồi vòng kín được minh họa trong Hình 5. Chu kỳ minh họa bao gồm bốn thành phần chính, (1) biến (hoặc tập hợp các biến) cần được kiểm soát, (2) một cảm biến theo dõi biến quan tâm, (3) một bộ so sánh hoặc bộ xử lý trung tâm (về mặt toán học, hàm truyền—mối quan hệ đầu vào/đầu ra) trong đó thông tin do cảm biến cung cấp (đường dẫn cảm giác hoặc đường dẫn hướng tâm) được đưa trở lại hệ thống. Thông tin được so sánh với trạng thái “mong muốn” (điểm đặt hoặc điểm vận hành) để phát hiện bất kỳ lỗi nào (sự khác biệt giữa trạng thái mong muốn và trạng thái hiện tại) và (4) các tác nhân (đường dẫn truyền hướng tâm hoặc động cơ) được kích hoạt để sửa bất kỳ lỗi nào. Hoạt động của tác nhân phản đối và do đó đệm chống lại các thay đổi trong biến. Một đường liền được sử dụng trong sơ đồ này để chỉ ra mối quan hệ trực tiếp (tăng dẫn đến tăng, giảm dẫn đến giảm) giữa các thành phần, trong khi đường đứt nét biểu thị mối quan hệ nghịch đảo (tăng dẫn đến giảm và ngược lại). Quy định phản hồi tiêu cực phải chứa một số lượng đường đứt nét lẻ để duy trì biến trong phạm vi hẹp của giá trị mong muốn.

HÌNH 5.

Sơ đồ biểu diễn quy định phản hồi tiêu cực. Đường liền biểu thị các thành phần được kết nối có liên quan trực tiếp (tăng một thành phần dẫn đến tăng thành phần được kết nối, trong khi giảm sẽ dẫn đến giảm thành phần được kết nối). Đường đứt nét biểu thị các thành phần được kết nối có liên quan nghịch đảo (tăng một thành phần dẫn đến giảm thành phần được kết nối trong khi giảm sẽ dẫn đến tăng thành phần được kết nối). Số lượng đường đứt nét lẻ là điều kiện cần thiết cho bất kỳ chu kỳ phản hồi tiêu cực nào của nguyên nhân. Phản hồi tiêu cực có tác dụng duy trì biến được kiểm soát trong phạm vi giá trị hẹp (xem văn bản để biết mô tả chi tiết).

Một ví dụ thường được sử dụng về phản hồi tiêu cực là quy định nhiệt độ phòng bằng hệ thống sưởi ấm và làm mát được kiểm soát bằng nhiệt như được hiển thị trong Hình 6. Nhiệt độ phòng là biến được điều chỉnh, cảm biến là nhiệt kế, bộ so sánh là bộ điều nhiệt—thiết bị so sánh nhiệt độ mong muốn (điểm vận hành) với nhiệt độ thực tế (phát hiện lỗi) và bộ thực hiện là hệ thống sưởi ấm hoặc làm mát. Trong ví dụ này, cảm biến phát hiện nhiệt độ bên ngoài tăng và thông tin được truyền đến bộ điều nhiệt. Thông tin nhiệt độ được so sánh với điểm vận hành và nếu có đủ sự khác biệt giữa nhiệt độ thực tế và nhiệt độ mong muốn, hệ thống làm mát sẽ được kích hoạt và hệ thống sưởi sẽ bị vô hiệu hóa (giảm tín hiệu lỗi). Ngược lại sẽ xảy ra nếu nhiệt độ môi trường giảm, hệ thống làm mát sẽ bị tắt và các đơn vị sưởi ấm sẽ được kích hoạt. Do đó, nhiệt độ phòng ổn định có thể được duy trì bất chấp nhiều điều kiện bên ngoài dao động.

HÌNH 6.

Sơ đồ biểu diễn quá trình điều chỉnh nhiệt độ phòng để minh họa khái niệm điều chỉnh phản hồi âm. Đường liền biểu thị các thành phần kết nối có liên quan trực tiếp (sự gia tăng của một thành phần dẫn đến sự gia tăng của các thành phần kết nối, trong khi sự giảm sẽ dẫn đến sự giảm của các thành phần kết nối). Đường đứt nét biểu thị các thành phần kết nối có liên quan nghịch đảo (sự gia tăng của một thành phần dẫn đến sự giảm của thành phần kết nối trong khi sự giảm sẽ dẫn đến sự gia tăng của thành phần kết nối). Phản hồi âm có tác dụng duy trì nhiệt độ phòng trong một phạm vi giá trị hẹp bất chấp những thay đổi về nhiệt độ môi trường (xem văn bản để biết mô tả chi tiết).

Cần nhấn mạnh rằng quá trình điều chỉnh phản hồi trong các hệ thống sinh học (sinh vật sống) phức tạp hơn nhiều so với các hệ thống phản hồi “đồng hồ” đơn giản được mô tả trong các đoạn trước đối với các hệ thống cơ học. Với lưu ý này, khái niệm tự điều chỉnh trong hệ thống sinh học có thể được minh họa bằng quá trình điều chỉnh huyết áp.

Ngay từ giữa thế kỷ 19, người ta đã thấy rõ rằng huyết áp động mạch được duy trì trong một phạm vi giá trị hẹp thông qua việc kích hoạt các điều chỉnh phản xạ trung tính (Adolph, 1961). Tuy nhiên, mãi đến những năm 1960, các nguyên tắc phản hồi tiêu cực mới được áp dụng để giải thích quá trình điều hòa huyết áp động mạch theo cơ chế cân bằng nội môi. Mô tả chi tiết về sự phức tạp của quá trình điều hòa huyết áp nằm ngoài phạm vi của bài luận hiện tại (để biết thêm thông tin đánh giá gần đây, hãy xem Dampney, 2016). Tuy nhiên, một chu kỳ phản hồi đơn giản, tương tự như chu kỳ chúng tôi sử dụng cho nhiệt độ phòng, được thể hiện trong Hình 7.

HÌNH 7.

Sơ đồ biểu diễn đơn giản về quá trình điều hòa huyết áp động mạch như một ví dụ sinh lý về quá trình điều hòa phản hồi tiêu cực. Đường liền chỉ ra rằng các thành phần được kết nối có liên quan trực tiếp (sự gia tăng của một thành phần dẫn đến sự gia tăng của các thành phần được kết nối, trong khi sự giảm sẽ dẫn đến sự giảm của các thành phần được kết nối). Đường đứt nét chỉ ra rằng các thành phần được kết nối có liên quan nghịch đảo (sự gia tăng của một thành phần dẫn đến sự giảm của thành phần được kết nối trong khi sự giảm sẽ dẫn đến sự gia tăng của thành phần được kết nối). Quá trình điều hòa phản hồi tiêu cực có tác dụng duy trì huyết áp động mạch trong một phạm vi giá trị hẹp (xem văn bản để biết mô tả chi tiết). NTS = nhân bó đơn độc, nơi thông tin cảm giác được xử lý và phản ứng hướng tâm được bắt đầu. Nó hoạt động như một “máy đo áp suất” tương tự như “máy điều nhiệt” trong quá trình điều hòa nhiệt độ phòng. SV = thể tích nhát bóp (lượng máu được tim đẩy ra với mỗi lần co bóp thất), HR = nhịp tim, số nhịp (co bóp thất) mỗi phút, TPR = tổng sức cản ngoại vi, sức cản đối với chuyển động về phía trước của máu (có liên quan nghịch đảo với đường kính mạch máu).

Trước khi chúng ta có thể thảo luận về con số này, trước tiên chúng ta phải định nghĩa áp suất động mạch theo toán học bằng cách sử dụng biểu thức định luật Ohm (đối với mạch thủy lực chứ không phải mạch điện). Về mặt đại số, huyết áp (BP – tương tự như điện áp, E, trong mạch điện) là tích của lưu lượng tim (CO – tương tự như dòng điện, I, trong mạch điện) và sức cản mạch máu toàn thân còn được gọi là tổng sức cản ngoại vi (TPR – tương tự như điện trở, R). Bản thân lưu lượng tim là tích của lượng máu được đẩy ra mỗi nhịp [thể tích nhát bóp (SV)] nhân với số nhịp mỗi phút [nhịp tim (HR)].

Do đó, BP = SV × HR × TPR. (E = I × R đối với mạch điện).

Rõ ràng là những thay đổi về huyết áp động mạch có thể được chống lại bằng những thay đổi hiệu chỉnh về lưu lượng tim (SV và/hoặc HR) hoặc sức cản đối với chuyển động của máu qua mạch máu (bằng cách điều chỉnh đường kính mạch, đường kính có mối quan hệ nghịch đảo với TPR) hoặc cả hai. Quay lại Hình 7, các cảm biến là các thụ thể (baroreceptor) nằm trong các mạch máu động mạch (cung động mạch chủ và xoang cảnh) phản ứng với những thay đổi về huyết áp động mạch (BP tăng làm tăng hoạt động của thụ thể). Chức năng so sánh được thực hiện bởi một cụm tế bào thần kinh trong tủy não [nhân bó đơn độc (NTS)], tại đó tín hiệu được xử lý để ảnh hưởng đến đầu ra của hệ thống hiệu ứng. Nó hoạt động như một “barostat”, một chức năng tương tự như bộ điều nhiệt trong việc điều chỉnh nhiệt độ phòng được thể hiện trong Hình 6. Tín hiệu được xử lý tại NTS và sau đó ảnh hưởng đến các vùng kích thích [rostral ventral lateral medulla (RVLM) thông qua các kết nối tế bào thần kinh trung gian] và ức chế [nhân mơ hồ (NA), đơn synap] trong tủy để gây ra phản ứng vận động (xem Hình 8 để biết thêm chi tiết). Đầu ra vận động từ hệ thần kinh trung ương đến các cơ quan đích được dẫn truyền thông qua hai bộ dây thần kinh đến tim: dây thần kinh phó giao cảm (bắt nguồn từ NA) làm giảm HR và dây thần kinh giao cảm (bắt nguồn từ cột trung gian bên, IML của tủy sống, được điều chỉnh bởi các tế bào thần kinh từ RVLM) làm tăng HR và SV. Các dây thần kinh giao cảm cũng đi đến các mạch máu, sự kích hoạt của các mạch máu làm giảm đường kính mạch máu và do đó làm tăng TPR. Do đó, nếu BP tăng, cái gọi là phản xạ thụ thể áp suất sẽ được kích hoạt. Sự gia tăng hoạt động phó giao cảm kết hợp với sự giảm hoạt động giao cảm sẽ làm giảm đầu ra tim (giảm HR và SV) và làm giảm TPR. Những thay đổi ngược lại sẽ xảy ra nếu huyết áp giảm. Do đó, điều hòa phản hồi tiêu cực đệm chống lại những thay đổi tạm thời và do đó giúp duy trì huyết áp ổn định theo từng nhịp trong suốt cả ngày bất chấp các điều kiện môi trường hoặc hành vi thay đổi.

HÌNH 8.

Sơ đồ đơn giản hóa biểu diễn các cấu trúc thần kinh trung ương liên quan đến điều hòa phản xạ thụ thể áp suất của huyết áp động mạch.

Các thụ thể áp suất động mạch nằm ở xoang cảnh và cung động mạch chủ (sự kích hoạt của dây thần kinh tăng lên khi huyết áp động mạch tăng) truyền thông tin hướng tâm qua dây thần kinh hầu họng (IX) và dây thần kinh phế vị (X) đến não. Thông tin này trước tiên được xử lý bởi các tế bào thần kinh nằm trong nhân tractus đơn độc (NTS).

Sau đó, NTS làm thay đổi hoạt động của dây thần kinh phó giao cảm và giao cảm ly tâm. Cụ thể, NTS làm thay đổi hoạt động của các tế bào thần kinh (đơn synap) nằm trong nhân mơ hồ (NA, tế bào thần kinh tiền hạch phó giao cảm) và các tế bào thần kinh (đa synap, thông qua các kết nối tế bào thần kinh trung gian) ở hành não bụng bên đuôi (CVLM).

CVLM, đến lượt nó, điều chỉnh hoạt động giao cảm trương lực có nguồn gốc từ tủy trước bụng bên [RVLM, điều chỉnh các tế bào thần kinh tiền hạch giao cảm nằm ở cột trung gian bên (IML) của tủy sống]. + = chất dẫn truyền thần kinh kích thích (hiển thị màu đen); – = chất dẫn truyền thần kinh ức chế (hiển thị màu xanh lam); SAN = nút xoang nhĩ. Ví dụ, huyết áp động mạch tăng sẽ làm tăng hoạt động của dây thần kinh thụ cảm áp suất, làm tăng hoạt động của tế bào thần kinh NTS, thông qua các tế bào thần kinh trung gian, sẽ kích hoạt cả sự gia tăng hoạt động của các tế bào thần kinh tiền hạch phó giao cảm nằm ở NA và làm giảm hoạt động của các tế bào thần kinh tiền hạch giao cảm nằm ở IML (ít trực tiếp hơn thông qua sự ức chế trung gian CVLM của hoạt động trương lực của RVLM).

Kết quả ròng sẽ là giảm nhịp tim (? hoạt động của dây thần kinh phó giao cảm tim và ↓ giao cảm tim), thể tích nhát bóp (↓ hoạt động của dây thần kinh giao cảm tim) và co mạch tiểu động mạch (↓ tổng sức cản ngoại vi, ↓ hoạt động của dây thần kinh giao cảm tim).

Giảm huyết áp động mạch sẽ gây ra những thay đổi theo hướng ngược lại. Lưu ý rằng dấu hiệu thay đổi ở tim (tác động của dây thần kinh phó giao cảm lên SAN) và trong tủy (ức chế RVLM qua trung gian CVLM). “Thay đổi dấu hiệu” này là cần thiết để điều hòa phản hồi tiêu cực.

Điều hòa truyền tiếp là một cơ chế khác mà cân bằng nội môi được sửa đổi và duy trì như một phần của phản ứng hành vi đối với các kích thích môi trường. Trong quá trình điều hòa truyền tiếp, thường được gọi là lệnh trung tâm, phản ứng được tạo ra mà không có phản hồi về trạng thái của biến được điều chỉnh; nghĩa là, các nhiễu loạn được đánh giá và điều chỉnh trước khi các thay đổi trong biến được điều chỉnh thực sự xảy ra. Ví dụ, khi trở về nhiệt độ phòng không đổi, quy định truyền thẳng sẽ đòi hỏi phải kích hoạt lò sưởi ngay khi cửa sổ hoặc cửa ra vào được mở trong một ngày mùa đông lạnh giá trước khi bộ điều nhiệt phát hiện ra sự thay đổi về nhiệt độ môi trường xung quanh. Tương tự như vậy, huyết áp, lưu lượng tim và máu trong cơ xương tăng lên khi dự đoán về việc chiến đấu hoặc chạy trốn khỏi mối nguy hiểm tiềm tàng (phản ứng phòng thủ) hoặc khi một vận động viên hình dung ra việc chạy đua trước khi tiếng súng hiệu lệnh bắt đầu vang lên (xem bên dưới). Cần nhấn mạnh rằng quy định truyền thẳng, mặc dù hoạt động độc lập với những thay đổi trong biến được điều chỉnh, nhưng vẫn yêu cầu thông tin về bản chất và mức độ nhiễu tiềm ẩn. Đối với nhiệt độ phòng, trạng thái của cửa sổ và cửa ra vào (cho dù chúng có mở hay không) phải được theo dõi (cảm biến được đặt trên các lỗ mở này). Nếu không, phản ứng sẽ không được đưa ra cho đến khi nhiệt độ phòng lệch đủ so với điểm đặt để bộ điều nhiệt phát hiện (và do đó kích hoạt phản ứng phản hồi tiêu cực đã mô tả trước đó). Ở các sinh vật sống, học tập và kinh nghiệm cung cấp thông tin cần thiết để kiểm soát truyền thẳng. Một con mèo sẽ sớm học được sự khác biệt giữa một con chuột (thức ăn) và con chó của hàng xóm (một loài vật nguy hiểm và hay sủa) và sẽ phản ứng phù hợp (điều chỉnh hành vi và sinh lý phù hợp với các kích thích thèm ăn hoặc khó chịu).

Sơ đồ phản hồi tiêu cực đơn giản được mô tả trong đoạn trước không thể truyền tải đầy đủ sự phức tạp của quá trình cân bằng nội môi cho phép một sinh vật hoạt động và thích nghi với các điều kiện môi trường thay đổi (Carpenter, 2004).

Ví dụ, điểm hoạt động (hay chính xác hơn là phạm vi hoạt động) của quy định phản hồi tiêu cực có thể được điều chỉnh hoặc thậm chí bị ghi đè bởi các cấp độ kiểm soát cao hơn (Goodman, 1980). Những điều chỉnh này của quy định tự động (ví dụ: phản hồi) cho phép sinh vật thích nghi và phản ứng phù hợp với các điều kiện bên ngoài thay đổi. Kiểm soát theo thứ bậc này là một hệ thống tìm kiếm nhiều cấp độ, nhiều mục tiêu như thể hiện trong Hình 9 (sửa đổi từ Goodman, 1980).

+ Trong sơ đồ này, cấp độ đầu tiên biểu thị các quá trình lý hóa, chức năng của cơ quan và mô, các bộ phận cấu thành mà cân bằng nội môi tác động.

+ Cấp độ thứ hai là điều chỉnh tự chủ (tự thân), cân bằng nội môi (ví dụ: phản xạ thụ thể áp suất). Ở đây, những thay đổi trong một biến nhất định được cảm nhận và các điều chỉnh của các quá trình cấp độ đầu tiên được bắt đầu mà không cần đầu vào từ các cấp độ kiểm soát cao hơn.

+ Cấp độ thứ ba nằm ở các trung tâm chỉ huy và kiểm soát trung tâm (hệ thần kinh trung ương) xử lý thông tin được truyền từ cấp độ thứ hai và tích hợp thông tin đó với thông tin từ các đầu vào cảm giác khác để phối hợp phản ứng sinh lý và hành vi với các điều kiện môi trường thay đổi.

Các trung tâm cao hơn có thể “can thiệp”, thực hiện các điều chỉnh khi cần thiết để hỗ trợ các quá trình tự chủ (tức là tự chủ và tự động).

Kiểm soát này có thể diễn ra ở cấp độ ý thức hoặc vô thức.

Một ví dụ về can thiệp có ý thức là khởi xướng các hành vi để đối phó với nhiệt độ phòng thay đổi – thêm hoặc cởi quần áo, mở hoặc đóng cửa sổ để tìm bóng râm hoặc ánh nắng mặt trời, v.v. – trong khi một ví dụ về kiểm soát tiềm thức là điều chỉnh điều hòa huyết áp trong khi tập thể dục (sự thay đổi điểm hoạt động của phản xạ thụ thể áp suất để cả HR và SV đều tăng mặc dù BP tăng so với điều kiện nghỉ ngơi; Raven và cộng sự, 2006). Do đó, cấp độ thứ ba phối hợp các phản ứng sinh lý và hành vi với môi trường bên ngoài để duy trì sự thoải mái và đảm bảo sự sống còn. Tuy nhiên, cần nhấn mạnh rằng không thể kiểm soát ở cấp độ cao hơn nếu các thành phần cấp độ đầu tiên không hoạt động bình thường. Cuối cùng, người ta cũng có thể hình dung ra những mức độ kiểm soát thậm chí còn cao hơn, các yếu tố bên ngoài cơ thể.

HÌNH 9.

Sơ đồ biểu diễn đơn giản hóa của cơ chế điều khiển bậc cao hơn của quá trình điều hòa cân bằng nội môi. Cơ chế điều khiển theo thứ bậc này tạo ra mức độ điều khiển tinh vi hơn và tính linh hoạt cao hơn giúp cơ thể thích nghi với các điều kiện môi trường thay đổi (xem văn bản để biết chi tiết). CNS = hệ thần kinh trung ương.

“Chế độ lái tự động” trong máy bay phản lực hiện đại có thể được sử dụng để minh họa các mức độ điều khiển (Wiener, 1961). Sau khi đã thiết lập hướng, thái độ và tốc độ không khí ưa thích, chế độ lái tự động sẽ duy trì chuyến bay ở mức độ nghiêng, độ cao và độ lệch chấp nhận được, bất chấp những thay đổi về tốc độ gió hoặc nhiễu động nhỏ. Tuy nhiên, cất cánh và hạ cánh (ít nhất là cho đến khi công nghệ “tự lái” được hoàn thiện) đòi hỏi sự can thiệp trực tiếp của phi công. Do đó, cấp độ đầu tiên bao gồm các thành phần của máy bay, động cơ phản lực và khung máy bay (thân máy bay, cánh, cánh tà, bánh lái, v.v.), cấp độ thứ hai là chế độ lái tự động và cấp độ thứ ba là phi công. Trong ví dụ này, cấp độ kiểm soát thứ tư của máy bay được thực hiện bởi các kiểm soát viên không lưu, những người cung cấp chỉ dẫn cho phi công trong khi cấp độ kiểm soát thậm chí còn cao hơn sẽ nằm trong Cục Hàng không Liên bang (FAA), nơi thiết lập chính sách mà các kiểm soát viên không lưu tuân theo.

Phản ứng tim mạch hô hấp khi tập thể dục là một ví dụ sinh lý về sự kiểm soát theo thứ bậc này của quá trình điều hòa cân bằng nội môi.

Cấp độ đầu tiên bao gồm các mô và cơ quan hình thành nên hệ thống tim mạch và hô hấp (tim, phổi và mạch máu, nhưng cũng bao gồm cả thận và các tuyến nội tiết điều hòa sự giữ muối và nước và do đó là thể tích máu).

Cấp độ kiểm soát thứ hai là thụ thể áp suất (tác động trực tiếp) và phản xạ tim thận (gián tiếp thông qua việc điều hòa thể tích máu),

Cấp độ điều hòa thứ ba diễn ra trong tủy (NTS) của hệ thần kinh trung ương, nơi thông tin cảm giác được xử lý và phản ứng hướng tâm được bắt đầu.

Bản thân các cấu trúc tủy được điều hòa bởi các trung tâm cao hơn (ví dụ: vùng dưới đồi và trung tâm vận động) trong não. Trên thực tế, vùng dưới đồi đóng vai trò chính trong việc phối hợp (phù hợp) những thay đổi trong môi trường bên trong với phản ứng hành vi đối với những thách thức bên ngoài. Như đã đề cập trước đó, HR và BP đồng thời tăng cao trong quá trình tập thể dục, chứng tỏ rằng sự điều hòa phản xạ thụ thể áp suất đã bị thay đổi. Những điều chỉnh này là cần thiết để tăng cung cấp oxy để có thể phù hợp với nhu cầu trao đổi chất tăng lên của các cơ đang tập thể dục. Raven và cộng sự (2006) đã chứng minh rằng những điều chỉnh này là kết quả của việc dịch chuyển phản xạ thụ thể áp suất đến một điểm hoạt động cao hơn (tức là thay đổi phạm vi điều hòa cân bằng nội môi) thay vì từ sự ức chế phản xạ này. Cả phản hồi (thông tin cảm giác cho cơ tập thể dục, được gọi là phản xạ tăng huyết áp khi tập thể dục) và phản hồi trước (lệnh trung tâm: ví dụ, dự đoán thời điểm bắt đầu tập thể dục, chẳng hạn như hình dung cuộc đua trước khi chạy, sẽ làm tăng HR, BP và lưu lượng máu của cơ xương) đều góp phần vào những điều chỉnh phản xạ này. Cuối cùng, các cấp độ kiểm soát cao hơn bao gồm người khởi động quyết định thời điểm cuộc đua bắt đầu, người tổ chức sự kiện quyết định các cuộc đua được tổ chức và các cơ quan quản lý thể thao (ủy ban Olympic, FIFA, NCAA, v.v.) đặt ra các quy tắc quản lý sự kiện.

Do đó, kiểm soát cân bằng nội môi của môi trường bên trong liên quan đến nhiều thứ hơn là chỉ điều chỉnh phản hồi tiêu cực đơn thuần (Carpenter, 2004). Các cấp độ chỉ huy và kiểm soát theo thứ bậc cho phép sinh vật điều chỉnh các điều kiện bên trong để phản ứng, thích nghi và đáp ứng những thách thức do môi trường thay đổi và thường thù địch đặt ra. Trên thực tế, thích nghi có thể được coi là một đặc tính mới nổi của cân bằng nội môi và có thể chịu trách nhiệm cho bản chất độc đáo của sự sống (Turner, 2017).

Cân bằng nội môi: Ý nghĩa đối với chủ nghĩa giản lược

“…All the kings’ horses and all the kings’ men

Could not put Humpty Dumpty together again”

Traditional English Nursery Rhythm (earliest published version 1803)

(Opie and Opie, 1997)

“…Tất cả ngựa của vua và tất cả người của vua

Nhưng không thể ghép Humpty Dumpty lại với nhau được”

Đồng dao truyền thống cho trẻ em Anh (phiên bản xuất bản sớm nhất năm 1803)

(Opie và Opie, 1997)

Khái niệm cân bằng nội môi có ý nghĩa quan trọng đối với cách tốt nhất để hiểu sinh lý học ở các sinh vật còn nguyên vẹn. Song, trong những năm gần đây, chủ nghĩa giản lược (nỗ lực giải thích bản chất của các hiện tượng phức tạp bằng cách giản lược chúng thành một tập hợp các thành phần ngày càng nhỏ hơn và đơn giản hơn; quan điểm cho rằng toàn thể chỉ là tổng các bộ phận của nó), thay vì các cách tiếp cận toàn diện đã trở nên thống trị, không chỉ trong sinh lý học mà còn trong khoa học nói chung.

Những tia sáng đầu tiên của tư tưởng giản lược có thể được tìm thấy trong các tác phẩm rời rạc còn sót lại của Thales và các nhà triết học Hy Lạp tiền Socrates khác, những người suy đoán rằng mọi vật chất đều bao gồm các kết hợp khác nhau của bốn yếu tố chính: đất, không khí, lửa và nước (bốn loại dịch cơ thể tương ứng với các yếu tố này) (Hall, 1975). Đỉnh cao của chủ nghĩa giản lược Hy Lạp được tìm thấy trong tác phẩm của Leucippus và học trò của ông là Democritus, những người đã đề xuất rằng mọi thứ bao gồm một số lượng vô hạn các hạt nhỏ không thể chia cắt mà họ gọi là nguyên tử (Hall, 1975). Ứng dụng hiện đại của chủ nghĩa giản lược trong khoa học có thể bắt nguồn từ Francis Bacon (1561–1620) và Rene Descartes (1596–1650). Bacon đã kết hợp chủ nghĩa giản lược như một thành phần trung tâm, cùng với lý luận quy nạp, trong phương pháp thực nghiệm mới của ông (Novum Organum 1620, trái ngược với Organon của Aristotle – một chuyên luận về logic và tam đoạn luận, tức là lý luận diễn dịch) (Bacon, 1620) để đạt được kiến ​​thức trong triết học tự nhiên, sau này được gọi là phương pháp khoa học. Descartes cũng chấp nhận chủ nghĩa giản lược như con đường dẫn đến kiến ​​thức, mặc dù nhấn mạnh vào diễn dịch (chủ nghĩa duy lý) hơn là quy nạp (chủ nghĩa kinh nghiệm) như Bacon ủng hộ. Trong “Diễn ngôn về phương pháp tiến hành lý trí đúng đắn và tìm kiếm chân lý trong khoa học”, Descartes (1637) đã giới thiệu hai khái niệm sẽ có tác động sâu sắc đến các cuộc điều tra sinh học. Trong chuyên luận có ảnh hưởng nhất này, ông đã mô tả bốn nguyên tắc để đạt được kiến ​​thức. Cụ thể, nguyên tắc thứ hai và thứ ba minh họa cho cách tiếp cận của người theo chủ nghĩa giản lược như sau:

“Nguyên tắc thứ hai là chia mỗi khó khăn đang được xem xét thành càng nhiều phần càng tốt và càng cần thiết để giải quyết thỏa đáng”

“Nguyên tắc thứ ba là dẫn dắt suy nghĩ của tôi theo thứ tự sao cho, bắt đầu từ những đối tượng đơn giản nhất và dễ hiểu nhất, tôi dần dần tiến lên, và như thể từng bước một, đến kiến ​​thức về những điều phức tạp hơn.” (Descartes, 1637)

Kết luận thứ hai và sâu rộng hơn của ông là cơ thể chỉ đơn thuần là một cỗ máy. Do đó, người ta cho rằng bằng cách áp dụng chủ nghĩa giản lược của Descartes, người ta có thể suy ra sinh lý phức tạp của cơ thể nguyên vẹn bằng cách hiểu các chức năng được cho là đơn giản hơn của từng cơ quan và các bộ phận cấu thành của chúng (từ cấp độ phân tử đến các bào quan dưới tế bào đến tế bào đến mô đến cơ quan và cuối cùng trở lại cơ thể nguyên vẹn).

Không thể phủ nhận sức mạnh của phương pháp này. Chỉ trong vài thập kỷ sau khi DNA được xác định là phân tử di truyền, trình tự của khoảng 3 tỷ cặp bazơ đã được lập bản đồ cho con người và các loài khác, “mã” di truyền để tổng hợp protein đã bị phá vỡ và từ 20.000 đến 25.000 gen người điều chỉnh vô số protein đã được xác định. Humpty Dumpty thực sự đã bị đập vỡ thành một tỷ mảnh.

Tuy nhiên, chủ nghĩa giản lược dựa trên giả định không được nêu ra rằng các bộ phận bằng cách nào đó bao hàm toàn bộ, rằng sự phức tạp chỉ đơn thuần là sản phẩm của sự hiểu biết không đầy đủ. Nói cách khác, giả định rằng một khi chúng ta đã thu thập đủ thông tin (dữ liệu lớn) và đã phát triển đủ sức mạnh tính toán (máy tính cực nhanh), chúng ta có thể ghép lại Humpty. Câu hỏi nổi bật là liệu giả định này có đúng không? Mặc dù chúng ta đã giải trình tự bộ gen của nhiều loài, nhưng chúng ta hiểu rất ít về quá trình mà bộ gen trở thành một sinh vật. Bây giờ chúng ta biết, một cách chi tiết phức tạp, cơ sở cho các điện thế hoạt động của tế bào thần kinh và sự truyền synap nhưng không hiểu các sự kiện điện và hóa học này tạo ra ý thức như thế nào. Sự phức tạp có thể không phải là ảo tưởng mà nó từng ngây thơ được nghĩ đến. Như Claude Bernard đã mô tả một cách tao nhã cách đây hơn 150 năm:

“Các nhà sinh lý học và bác sĩ không bao giờ được quên rằng một sinh vật sống là một sinh vật có cá tính riêng. Vì các nhà vật lý và hóa học không thể đứng ngoài vũ trụ, họ nghiên cứu các cơ thể và hiện tượng trong chính chúng và riêng biệt, mà không nhất thiết phải kết nối chúng với thiên nhiên như một tổng thể. Nhưng ngược lại, các nhà sinh lý học thấy mình ở bên ngoài cơ thể động vật mà họ coi là một tổng thể, phải tính đến sự hài hòa của tổng thể, ngay cả khi cố gắng đi vào bên trong, để hiểu cơ chế của từng bộ phận của nó. Kết quả là các nhà vật lý và hóa học có thể bác bỏ mọi ý tưởng về nguyên nhân cuối cùng cho các sự kiện mà họ quan sát; trong khi các nhà sinh lý học có xu hướng thừa nhận sự thống nhất hài hòa và được thiết lập trước trong một cơ thể có tổ chức, tất cả các hành động riêng lẻ của cơ thể này đều phụ thuộc lẫn nhau và cùng nhau tạo ra. Chúng ta thực sự phải học rằng nếu chúng ta chia nhỏ một sinh vật sống bằng cách cô lập các bộ phận khác nhau của nó, thì đó chỉ là để dễ dàng phân tích thực nghiệm, và không có nghĩa là để hình dung chúng một cách riêng biệt. Thật vậy, khi chúng ta muốn gán cho một phẩm chất sinh lý giá trị và ý nghĩa thực sự của nó, chúng ta phải luôn luôn tham chiếu đến toàn bộ này và chỉ rút ra kết luận về tác động của nó trong toàn bộ.” (Bernard nhấn mạnh thêm, 1865)

Không thể cường điệu rằng toàn bộ lớn hơn tổng các bộ phận!

Thách thức lớn mà sinh lý học đương đại phải đối mặt trong kỷ nguyên hậu bộ gen này như được mô tả lần đầu tiên vào năm 2010 (Billman, 2010) vẫn là làm thế nào để tích hợp và dịch lượng thông tin khổng lồ thu được trong ống nghiệm này thành sự hiểu biết mạch lạc về chức năng trong cơ thể sống.

Mặc dù một cỗ máy có thể bao gồm nhiều bộ phận, nhưng các bộ phận riêng lẻ không tạo nên cỗ máy.

Bất kỳ ai đã từng cố gắng lắp ráp một chiếc xe đạp cho trẻ em vào đêm Giáng sinh đều có thể chứng minh rằng các bộ phận không tạo nên cỗ máy. Tương tự như vậy, trong khi sinh vật được tạo thành từ các phân tử, thì phân tử không phải là sinh vật. Khái niệm về một gen, một protein, một chức năng là vô cùng không đủ để giải thích sự phức tạp đáng kinh ngạc và vẻ đẹp đáng kinh ngạc của sinh vật sống – điệu nhảy phức tạp của các cơ chế cân bằng nội môi cần thiết cho một “cuộc sống tự do và độc lập”. Một chuỗi các cặp bazơ trong phân tử DNA không thể giải thích được sự phức tạp của sự sống hơn một chuỗi các số 1 và 0 trên một đĩa CD có thể giải thích được phản ứng cảm xúc với âm nhạc (Noble, 2006). Con người và các sinh vật khác không chỉ là phương tiện duy trì gen, ích kỷ hay không. Những ngày cho sự giải cấu trúc giản lược đã được đánh số; cần có các phương pháp tiếp cận hệ thống toàn diện và tích hợp hơn để ghép lại Humpty Dumpty. Đã đến lúc các nhà sinh lý học quay trở lại cội nguồn của họ và xem xét sinh vật như một tổng thể như Claude Bernard đã ủng hộ.

Thách thức thứ hai, và không kém phần quan trọng, là đào tạo thế hệ học giả tiếp theo để thực hiện các nghiên cứu tích hợp trong các chế phẩm nguyên vẹn (toàn bộ động vật hoặc cơ quan) vốn là điều kiện tiên quyết cho các ứng dụng lâm sàng. Thật không may, số lượng các chương trình đào tạo sinh lý học tích hợp đã giảm dần, dẫn đến tình trạng thiếu hụt những cá nhân có bộ kỹ năng cần thiết cho thử nghiệm in vivo trên toàn bộ động vật. Vấn đề trở nên trầm trọng hơn do việc đổi tên hoặc thực sự xóa bỏ các Khoa Sinh lý học trong các Trường Y. Hiện nay, các khoa sinh lý học đang đổi tên thành “Khoa Sinh học Phân tử/Sinh lý học”. Với sự mỉa mai, người ta tự hỏi liệu Khoa Sinh lý học Nguyên tử có sớm được thành lập hay không.

Với sự nhấn mạnh ngày càng tăng vào các phương pháp tiếp cận phân tử và di truyền, không có gì lạ khi thấy các thành viên của các khoa sinh lý học thậm chí còn chưa học một khóa nhập môn nào về sinh lý học. Thật vậy, đây là điều đáng tiếc vì phần lớn sự phấn khích đối với sinh lý học như một ngành học trí tuệ có thể được tìm thấy tốt nhất trong phòng thí nghiệm của sinh viên. Không gì có thể thay thế việc học thực hành hay truyền đạt sự đánh giá cao hơn về khái niệm cân bằng nội môi hơn là thực hiện các thí nghiệm sinh lý học cổ điển này. Trong phòng thí nghiệm của sinh viên, người ta có thể vượt ra ngoài mô tả khô khan trong sách giáo khoa về các nguyên tắc sinh lý và chứng kiến ​​chúng hoạt động. Sinh viên có thể trực tiếp trải nghiệm sự phấn khích và cảm giác ngạc nhiên giống như những nhà nghiên cứu trước đây hẳn đã từng có khi họ lần đầu tiên kiểm tra chức năng cơ xương-thần kinh ở ếch, thấy thuốc nhuộm trong các tiểu cầu dễ nhìn thấy ở necturus (mudpuppy) hoặc suy ngẫm về những điều bí ẩn của quá trình điều hòa tim phổi ở động vật có vú (chuột, thỏ hoặc chó). Do đó, vẫn còn là một câu hỏi bỏ ngỏ về việc liệu có đủ số lượng nhà nghiên cứu được đào tạo phù hợp để đáp ứng thách thức lớn này hay không: tích hợp chức năng từ các phân tử vào các sinh vật còn nguyên vẹn.

Tóm lại

Hiểu biết của chúng ta về sự điều hòa sinh lý đã phát triển theo thời gian từ ý tưởng của người Hy Lạp liên quan đến sự cân bằng giữa các dịch cơ thể, thông qua “milieu intérieur” của Claude Bernard đến công thức của Walter Cannon về khái niệm cân bằng nội môi và ứng dụng lý thuyết kiểm soát (điều hòa phản hồi) để giải thích cách đạt được môi trường bên trong không đổi.

Cân bằng nội môi đã trở thành khái niệm thống nhất trung tâm của sinh lý học và được định nghĩa là một quá trình tự điều chỉnh mà nhờ đó một sinh vật sống có thể duy trì sự ổn định bên trong trong khi điều chỉnh theo các điều kiện bên ngoài thay đổi.

Sự cân bằng nội môi không phải là tĩnh và không thay đổi; đó là một quá trình động có thể thay đổi các điều kiện bên trong khi cần thiết để tồn tại trước những thách thức bên ngoài.

Điều này được làm rõ qua sự cẩn thận của Cannon khi đặt ra từ cân bằng nội môi. Ông đã cố tình chọn các từ tiếng Hy Lạp khi kết hợp lại có nghĩa là “duy trì sự tương tự” thay vì “duy trì sự giống nhau” để nhấn mạnh rằng các điều kiện bên trong có thể thay đổi nhưng vẫn tạo ra sự ổn định (trong một phạm vi giá trị chứ không phải một giá trị duy nhất). Do đó, cân bằng nội môi không có nghĩa là “trì trệ”.

Điều quan trọng cần lưu ý là sự điều hòa cân bằng nội môi không chỉ là sản phẩm của một chu kỳ phản hồi tiêu cực duy nhất mà còn phản ánh sự tương tác phức tạp của nhiều hệ thống phản hồi có thể được sửa đổi bởi các trung tâm kiểm soát cao hơn.

Sự dư thừa kiểm soát và phản hồi theo thứ bậc này tạo ra cả mức độ kiểm soát tinh vi hơn và tính linh hoạt cao hơn cho phép sinh vật thích nghi với các điều kiện môi trường thay đổi.

Sức khỏe và sức sống của sinh vật có thể được coi là kết quả cuối cùng của sự điều hòa cân bằng nội môi của môi trường bên trong; không thể hiểu được sinh lý bình thường nếu không hiểu được khái niệm này.

Ngược lại, điều đó có nghĩa là sự gián đoạn của các cơ chế cân bằng nội môi là nguyên nhân dẫn đến bệnh tật, và liệu pháp hiệu quả phải hướng đến việc thiết lập lại các điều kiện cân bằng nội môi này, làm việc cùng với thiên nhiên chứ không phải chống lại thiên nhiên.

References

1. Adolph E. F. (1961). Early concepts of physiological regulations. Physiol. Rev. 41 737–770. 10.1152/physrev.1961.41.4.737 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2. Bacon F. (1620). The New Organon. eds Jardine L., Silverstone M. (New York, NY: Cambridge University Press; ), 2000. [Google Scholar]
3. Bernard C. (1865). Introduction à l’étude de la Médecine Expérimentale.. J. B. Baillière et Fils, Paris, English Translation by H. C. Greene, New York, NY: Dover Publications, Inc; 88–89. [Google Scholar]
4. Billman G. E. (2010). The grand challenge of physiology: to integrate function from molecules to man. Front. Physiol. 1:5 10.3389/fphys.2010.00005 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Billman G. E. (2013). “Homeostasis: the dynamic self- regulating that maintains health and buffers against disease,” in Handbook of Systems and Complexity in Health, eds Strumberg J. P., Martin C. M. (New York, NY: Springer; ), 159–170. 10.1007/978-1-4614-4998-0_10 [DOI] [Google Scholar]
6. Black H. S. (1934). Stabilized feedback amplifiers. Electr. Eng. 53 114–120. [Google Scholar]
7. Cannon W. B. (1963). The Wisdom of the Body, Revised and Enlarged edition (first published 1939). New York, NY: W.W. Norton & Co., Inc. [Google Scholar]
8. Carpenter R. H. S. (2004). Homeostasis: a plea for a unified approach. Adv. Physiol. Educ. 28 180–187. 10.1152/advan.00012.2004 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
9. Chadwick J., Mann W. N. (1950). The Medical Works of Hippocrates: A New Translation from the Original Greek Made Especially for English Readers. Oxford: Blackwell, 207. [Google Scholar]
10. Cooper S. J. (2008). From claude bernard to walter cannon. Emergence of the concept of homeostasis. Appetite 51 419–427. 10.1016/j.appet.2008.06.005 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
11. Dampney R. A. L. (2016). Central neural control of the cardiovascular system: current perspectives. Adv. Physiol. Educ. 40 283–296. 10.1152/advan.00027.2016 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
12. Descartes R. (1637). Discourse on the Method of Rightly Conducting One’s Reason and Seeking Truth in Science. [Original Title in French: Discours de la méthode pour bien conduire sa raison et chercher la vérité dans les sciences]. Avaliable online at: http://www.logic.ifil.uz.zgora.pl/phil_101/reading/1.%20Descartes-Discourse%20on%20Method.pdf [Google Scholar]
13. Forrester J. W. (1976). Principles of Systems, 2nd Edn Cambridge, MA: Wright-Allen Press, Inc. [Google Scholar]
14. Freeman K. (1948). Ancilla to the Pre-socratic Philosophers: A complete Translation of the Fragments Diels Fragmente der Vorsokratiker. Cambridge, MA: Harvard University Press. [Google Scholar]
15. Goodman L. (1980). Regulation and control in physiological systems: 1960-1980. Ann. Biomed. Eng. 8 281–290. 10.1007/bf02363432 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
16. Gross C. G. (2009). Three before their time: neuroscientists whose ideas were ignored by their contemporaries. Exp. Brain Res. 192 321–334. 10.1007/s00221-008-1481-y [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
17. Hall T. S. (1975). History of General Physiology: 600B.C to A.D. 1900, Vol. I from Pre-Socratic Times to the Enlightenment. Chicago: University of Chicago Press. [Google Scholar]
18. Harvey W. (1628/1653). The Anatomical Exercises: De Motu Cordis and De Circulatione Saguinis in English Translation, ed. Keynes G. (New York: Dover Publications, Inc; ). [Google Scholar]
19. Jones W. H. S. (1923). Hippocrates Vol II: Prognostics. Loeb Classical Library No 148. Cambridge, MA: Harvard University Press, 219. [Google Scholar]
20. Landels J. G. (2000). Engineering in the Ancient World, Revised Edition (first published1978, revised 2000). Berkeley, CA: University of California Press. [Google Scholar]
21. Maxwell J. C. (1868). On Governors. Proc. Roy. Soc. 16 270–283. [Google Scholar]
22. McCulloch W., Pitts W. (1943). A logical calculus of the ideas immanent in the nervous activity. Bull. Math. Biophys. 5 115–133. 10.1007/bf02478259 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
23. Noble D. (2006). The Music of Life: Biology Beyond Genes. New York, NY: Oxford University Press. [Google Scholar]
24. Opie I., Opie P. (eds) (1997). The Oxford Dictionary of Nursery Rhymes. New York, NY: Oxford University Press. [Google Scholar]
25. Raven P. B., Fadel P. J., Ogoh S. (2006). Arterial baroreflex resetting during exercise: a current perspective. Exp. Physiol. 91 37–49. 10.1113/expphysiol.2005.032250 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26. Richet C. R. (ed.) (1900). Dictionnaire de Physiologie. Paris F. Alcan, Paris 4:721. [Google Scholar]
27. Rosen W. (2010). The Most Powerful Idea in the World: A Story of Steam, Industry, and Invention. New York, NY: Random House, Inc. [Google Scholar]
28. Rosenblueth A., Wiener N., Bigelow J. (1943). Behavior, purpose and teleology. Philos. Sci. 10S 18–24. 10.1086/286788 [DOI] [Google Scholar]
29. Turner J. S. (2017). Purpose & Desire: What Makes Something “Alive” and Why Modern Darwinism Has Failed to Explain It. New York, NY: Harper Collins Publishers. [Google Scholar]
30. Wiener N. (1961). Cybernetics Second Edition: or the Control and Communication in the Animal and the Machine. Cambridge, MA: The MIT Press. [Google Scholar]