BỆNH UNG THƯ
- Lý thuyết Đột biến somatic (SMT) –
Cơ sở cho các phương pháp điều trị hiện nay
+ Quan điểm phổ biến hiện nay là ung thư là một căn bệnh về gen có liên quan đến đột biến hạt nhân ở gen gây ung thư và gen ức chế khối u.
+ Một khối u điển hình được cho là có chứa một số đột biến gen điều khiển, có tên là gen điều khiển, điều hòa kiểu gen khối u.
+ Sự mất ổn định bộ gen hạt nhân được thấy trong hầu hết các loại tế bào khối u được coi là nguyên nhân chính gây ra các dấu hiệu ung thư, bao gồm tín hiệu tăng sinh kéo dài, trốn tránh các chất ức chế tăng trưởng, chống lại sự chết của tế bào, sự bất tử nhân bản, tăng cường sự xâm lấn và di căn.
+ Đột biến soma, phát sinh ngẫu nhiên trong quá trình sao chép DNA ở tế bào gốc bình thường không ung thư, được coi là nguồn gốc của ung thư.
+ Lý thuyết đột biến soma được coi là quan điểm được chấp nhận rộng rãi nhất về nguồn gốc của ung thư và là sự biện minh cho việc phát triển các liệu pháp di truyền cá nhân hoặc y học chính xác để quản lý các dạng bệnh khác nhau.
Lý thuyết này được trình bày như là quy luật đã được chứng minh trong hầu hết các sách giáo khoa đại học hiện nay về di truyền, hóa sinh và sinh học tế bào và là nền tảng chính của ngành ung thư trị giá hàng tỷ đô la hiện nay.
Các nguyên lý cơ bản của thuyết đột biến soma bao gồm:
- Ung thư là do nhiều đột biến ADN gây ra
- Các đột biến này tích tụ một cách ngẫu nhiên
- Các tế bào trong khối u đều bắt nguồn từ một bản gốc
- Các dấu hiệu của ung thư – The Hallmarks of Cancer
Năm 2000, Doug Hanahan và Robert Weinberg đã công bố một bài viết hệ thống hóa các biểu hiện của bệnh ung thư: Các dấu hiệu của ung thư – The Hallmarks of Cancer. Nó đặt nền móng cho việc tìm hiểu về ung thư như một căn bệnh duy nhất, chứ không phải nhiều loại bệnh riêng biệt.
Tám dấu hiệu của ung thư:
- Duy trì tín hiệu tăng sinh
- Né tránh chất ức chế tăng trưởng
- Chống lại sự chết tế bào
- Có khả năng bất tử nhờ nhân bản
- Gây ra sự tạo mạch
- Kích hoạt xâm lấn và di căn
- Giảm điều tiết năng lượng tế bào và
- Né tránh sự tiêu diệt của miễn dịch
- Vì sao lý thuyết Đột biến somatic (SMT) bị nghi ngờ
+ Hàng loạt các dự án nghiên cứu về gen sinh ung thư nhưng không đạt kết quả mong muốn: nhiễm sắc thể Philadelphia; HER2/neu
+ Dự án Bản đồ gen người hoàn thành vào năm 2000 nhưng không làm sáng tỏ vấn đề ung thư
+ 2006, Nhà nghiên cứu ung thư Berr Vogelstein tại Johns Hopkins đã tìm thấy 189 gen bị đột biến đáng kể ở hai trong số các loại ung thư khối rắn phổ biến là ung thư vú và ung thư đại tràng.
* Không chỉ có hai , ba hoặc bốn đột biến gen mà có tới hàng trăm. Tệ hơn nữa, những đột biến gen ở mối ca ung thư lại khác nhau hoàn toàn.
* Một nghiên cứu về 210 ca ung thư ở người phát hiện ra hơn 1000 loại đột biến khác nhau. Tuy nhiên, có tới 73 ca ung thư gần như không có loại đột biến nào có thể xác định được.
* Có tới 120 loại đột biến điều khiển khác nhau đã được xác định. Ung thư phổi và ung thư hắc tố da có chứa gần 200 đột biến ở mỗi khối u. Ung thu vú có gần 50 đột biến còn bệnh bạch cầu cấp tính thì có gần 10 đột biến.
* Các ca ung thư có sự khác biệt về đột biến gen theo những cách thức như sau:
- Các loại ung thư khác nhau có đột biến khác nhau
- Cùng một loại ung thư, ở những bệnh nhân khác nhau có đột biến khác nhau.
- Ung thư nguyên phát và di căn, của cùng một loại ung thư, ở cùng một bệnh nhân, có đột biến khác nhau.
- Các vị trí di căn khác nhau, của cùng một loại ung thư, ở cùng một bệnh nhân, có đột biến khác nhau.
- Các tế bào trong cùng một khối u, của cùng một loại bệnh ung thư, ở cùng một bệnh nhân, có đột biến khác nhau.
Điều quan trong nhất đó là kể từ khi cuộc chiến chống lại căn bệnh ung thư được phát động (1971) cho tới nay, người ta nhận thấy rằng hiệu quả điều trị căn bệnh này không đạt được như kỳ vọng, nếu không muốn nói là thụt lùi. Nhiều loại hóa chất điều trị mới được FDA phê duyệt chỉ có tác dụng rất hạn chế.
Điều này dẫn tới một câu hỏi rất lớn:
Phải chăng chúng ta đã tiếp cận sai cách trong việc kiểm soát căn bệnh ngày
càng phổ biến trong xã hội hiện đại này?
- Lý thuyết Chuyển hóa ty thể của tế bào ung thư (MMT)
+ Mặc dù lý thuyết đột biến soma (SMT) hiện đang là lý thuyết chi phối cho nguồn gốc của ung thư, nhưng lý thuyết chuyển hóa của ty thể (MMT) đang nổi lên như một lời giải thích khác.
+ Ty thể là các bào quan sản xuất hầu hết năng lượng tế bào và chủ yếu chịu trách nhiệm duy trì cân bằng nội môi trao đổi chất của cơ thể. MMT bắt nguồn từ phát hiện của Otto Warburg trong thế kỷ trước (1931) và đã được hồi sinh gần đây hơn bởi công việc của Seyfried và những người khác.
+ MMT lập luận rằng ung thư phát sinh chủ yếu từ các khiếm khuyết trong sản xuất năng lượng thông qua quá trình oxy hóa phosphoryl hóa (OxPhos) của ty thể.
OxPhos tạo ra phần lớn năng lượng cho hầu hết các tế bào của cơ thể. Khiếm khuyết về số lượng, cấu trúc và chức năng của ty thể sẽ khiến các tế bào dần thay thế hô hấp không đủ bằng quá trình lên men để sản xuất năng lượng, do đó bắt đầu con đường dẫn đến tân sinh.
+ Quá trình lên men hiếu khí của axit lactic, còn được gọi là hiệu ứng Warburg, được công nhận là kiểu hình bệnh lý phổ biến nhất của ung thư. Bằng chứng gần đây cũng cho thấy các tế bào khối u cũng có thể sử dụng phosphoryl hóa chất nền ty thể như một con đường lên men khác để bù đắp cho hô hấp bị khiếm khuyết. Phosphoryl hóa mức độ cơ chất của ty thể hiện được công nhận là liên kết bị thiếu trong lý thuyết trung tâm của Warburg.
+ Khiếm khuyết OxPhos với sự phụ thuộc bù vào quá trình lên men để tạo năng lượng tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS) vừa gây đột biến vừa gây ung thư.
Do đó, MMT khác với SMT trong việc đặt nguồn gốc của bệnh ung thư là trong ty thể chứ không phải trong nhân của tế bào.
- Thí nghiệm quan trọng
cho thấy sự không phù hợp của lý thuyết đột biến soma
(Sơ đồ gốc từ Jeffrey Ling và Thomas N. Seyfried, được xuất bản ở đây với sự cho phép từ Seyfried)
Trong hình trên, các tế bào bình thường được hiển thị màu xanh lá cây với hình thái hạt nhân và ty thể tương ứng biểu hiện gen và hô hấp bình thường.
Các tế bào khối u được hiển thị màu đỏ với hình thái hạt nhân và ty thể bất thường cho thấy sự mất ổn định gen và hô hấp bất thường, tương ứng.
1) Các tế bào bình thường sinh ra các tế bào bình thường.
2) Tế bào khối u sinh ra tế bào khối u.
3) Chuyển nhân tế bào khối u vào tế bào chất bình thường vẫn sinh ra các tế bào bình thường, mặc dù có sự bất thường về gen liên quan đến khối u.
4) Chuyển nhân tế bào bình thường vào tế bào chất tế bào khối u sinh ra tế bào chết hoặc tế bào khối u, không phải tế bào bình thường.
Kết quả trên cho thấy rằng các khiếm khuyết genomic một mình không thể giải thích được nguồn gốc của các khối u và ty thể bình thường có thể ngăn chặn sự hình thành khối u.
- Các bằng chứng khác về sự không phù hợp thực tế của
Lý thuyết đột biến soma
+ Sự ngụy biện về lợi thế tăng trưởng của tế bào khối u
Theo SMT, các đột biến trong các tế bào khối u tạo ra lợi thế tăng trưởng so với các tế bào bình thường. Những đột biến này được cho là tạo ra các tế bào có thể lực và khả năng thích nghi cao hơn để tồn tại trong môi trường vi mô thù địch so với các tế bào bình thường. Sự so sánh này giữa các tế bào ung thư và các tế bào bình thường không có ý nghĩa gì, vì các tế bào bình thường biệt hóa được lập trình để chỉ phân chia khi cần thiết. Tuy nhiên, nếu các tế bào bình thường cần phát triển, chúng có thể phát triển nhanh hơn hầu hết các tế bào khối u. Ví dụ, tốc độ tăng trưởng của các tế bào gan tái tạo nhanh hơn so với hầu hết các tế bào khối u
+ Không có đột biến gốc trong các phần di căn.
Nói cách khác, đột biến gen hạt nhân không đủ để tạo ra khối u, trong khi kiểu hình khối u có thể được tạo ra trong một số tế bào mà không có đột biến hạt nhân.
+ Sự thiếu vắng của các gen đột biến trong một số loại tế bào ung thư
Stuart Baker đã xem xét các nghiên cứu giải trình tự gen không phát hiện ra bất kỳ đột biến soma gây bệnh nào trong một số loại ung thư. Michael Kiebish và cộng sự. cũng không tìm thấy đột biến gây bệnh trong DNA ty thể từ năm khối u não chuột có nguồn gốc độc lập. Hơn nữa, Donald Williams Parsons và cộng sự không thể tìm thấy đột biến trong bất kỳ một trong ba hệ thống tín hiệu của mẫu Br20P thu được từ u nguyên bào thần kinh đệm.
+ Các nghiên cứu gần đây cho thấy các tế bào bình thường trong các mô khác nhau cũng có chứa gen điều khiển ung thư.
Thật không may, sự thiếu tiến bộ trong điều trị ung thư hiện nay có nguyên nhân bởi sự tập trung quá mức vào một phạm vi nghiên cứu hạn chế dựa trên SMT, mà không đưa ra các giả thuyết thay thế.
Tệ hơn nữa, có bằng chứng cho thấy rằng nhiều phương pháp điều trị được phát triển theo hướng này là có hại, như đã được nhấn mạnh gần đây trong một đánh giá về nhiều phương pháp điều trị thất bại được sử dụng để quản lý u nguyên bào thần kinh đệm. Liệu pháp miễn dịch mới có thể đẩy nhanh tốc độ tăng trưởng của một số bệnh ung thư và thực sự đẩy nhanh tỷ lệ tử vong của bệnh nhân.
Mặc dù nhiều người sống sót sau ung thư bằng cách sử dụng các liệu pháp điều trị ung thư thông thường hiện nay, song nhiều người cũng phải trả giá đắt vì các vấn đề sức khỏe mới phát sinh từ các liệu pháp họ nhận được. Thuốc chữa bệnh sau điều trị ung thư đang nổi lên như một lĩnh vực y tế mới để giải quyết vô số vấn đề sức khỏe ảnh hưởng đến những người sống sót sau ung thư, bao gồm mệt mỏi trầm cảm, đau đớn, bệnh thần kinh, phù bạch huyết, khó ngủ, tăng cân, rối loạn chức năng nhận thức…
Hầu hết các vấn đề sức khỏe của bệnh nhân ung thư phát sinh gián tiếp từ các liệu pháp dựa trên lý thuyết đột biến soma về ung thư.
Độ tin cậy của một lý thuyết Giải thích về một hiện tượng phức tạp phụ thuộc vào mức độ mà lý thuyết có thể giải thích các sự kiện liên quan đến hiện tượng này. MMT có thể giải thích tốt hơn các dấu hiệu quan trọng của bệnh ung thư so với SMT.
Các khiếm khuyết gen được thấy trong các tế bào khối u phát sinh như là biểu hiện chứ không phải là nguyên nhân gây ung thư. Trong khi khiếm khuyết về số lượng, cấu trúc và chức năng của ty thể có thể chiếm sáu dấu hiệu chính của bệnh ung thư.
- Vì sao Ung thư rất có thể là một sự tiến hóa ngược
+ Quá trình tiến hóa:
Sinh vật đơn bào khác với sinh vật đa bào:
- Chúng tăng trưởng
- Chúng bất tử
- Chúng di chuyển mọi nơi
- Chúng sử dụng quá trình đường phân (còn gọi là hiệu ứng Warburg)
Như trên ta thấy các dấu hiệu của ung thư cũng tương tự các dấu hiệu của đơn bào.
* Ung thư bắt nguồn từ các tế bào vốn là một phần của sinh vật đa bào, nhưng hành vi của chúng lại rất giống với một sinh vật đơn bào.
* Ung thư từ bỏ chức năng chuyên biệt và trở về hướng chỉ đơn thuần sinh sản và tăng trưởng của sinh vật đơn bào.
(Tự chủ và Hủy hoại vật chủ. Tăng trưởng theo cấp số nhân; Xâm chiếm môi trường mới; Cạnh tranh tài nguyên; Bất ổn về gen)
* Ung thư khác những bệnh khác vì nó tiến hóa. Thay vì tiến hóa một cách tuyến tính, sự không đồng nhất bên trong khối u cho phép sự tiến hóa phân nhánh diễn ra mạnh mẽ hơn.
Điều này có hai ý nghĩa rất lớn với việc điều trị ung thư và gần như giải thích được phần lớn nguyên nhân chậm tiến bộ của ung thư học:
- Một phương pháp điều trị chỉ có một mục tiêu duy nhất sẽ khó thành công; và
- Ung thư có thể kháng lại sự điều trị.
+ Mô hình ung thư mới dựa trên tiến hóa đã tìm ra được những câu trả lời hoàn toàn bất ngờ. Ung thư rất có thể là một sự tiến hóa ngược, hay còn gọi là sự lại giống, để quay trở lại thành sinh vật đơn bào mà chúng ta bắt nguồn.
- Môi trường, yếu tố ảnh hưởng quyết định đến ung thư
Môi trường ở đây được hiểu là cả bên trong và bên ngoài cơ thể
+ Việc hình thành ung thư phụ thuộc vào cả đột biến bên trong và áp lực chọn lọc từ môi trường bên ngoài.
Môi trường tạo ra áp lực chọn lọc tự nhiên lên các “hạt giống”. Ung thư có thể phát ra hoặc nằm yên tùy theo tình trạng cơ thể.
Điều gì đã gây ra sự chọn lọc này?
+ Một nghiên cứu quy mô lớn thực hiện trên các kho dữ liệu các cặp sinh đôi tại Thụy Điển, Đan Mạch, Phần Lan đã kết luận rằng nguy cơ gây ung thư phần lớn không phải do di truyền. Trên thực tế di truyền chỉ chiếm 27% nguy cơ. Phần lớn nguy cơ đến 73% đến từ môi trường.
+ Người bản địa: vào đầu thế kỷ XX các xã hội của người Mỹ và Canada bản địa hầu như được coi là miễn nhiệm với ung thư.
+ Nghiên cứu về di cư:
Tỷ lệ mắc ung thư phụ thuộc rất nhiều vào các yếu tố môi trường gây ra rối loạn chuyển hóa – chủ yếu là chế độ ăn uống.
(Tỷ lệ mắc ung thư vú ở Mỹ cao gấp hai đến bốn lần ở Trung Quốc hay Nhật Bản, ngay cả với những người nhập cư.)
Ngoài ra chúng ta đều biết đến những tác nhân gây ung thư khác:
- Hít thuốc lá
- Muội than
- Amiăng
- Bức xạ
- Các chất hóa học, thuốc trừ sâu…
- Virut: Epstein – Barr (EBV): Hạch Burkitt/ Vòm mũi họng; Viêm gan B&C; Papilloma (HPV)
- Vi khuẩn: Helicobacter Pylory (HP)
- …
- THỨ GÌ ĐÃ GÂY RA UNG THƯ
- Tỷ lệ mắc ung thư phụ thuộc rất nhiều vào các yếu tố môi trường gây ra rối loạn chuyển hóa, chủ yếu là chế độ ăn uống.
- Gần như mọi dạng tổn thương tế bào hay ADN đều có khả năng gây ung thư, nhưng chỉ trong điều kiện cực kỳ cụ thể. Để dẫn đến ung thư, những tổn thương này phải:
- Không đủ gây chết người; và
- Mãn tính
+ Mô hình ung thư dựa trên Tiến hóa/Sinh thái học: Ung thư không chỉ là vấn đề hạt giống, mà nó còn là vấn đề đất trồng. Mô hình Tiến hóa/Sinh thái học nhận thức được tầm quan trọng của sự tương tác giữa các tế bào, cũng như giữa chúng với môi trường cho phép nó trở thành mô hình năng động, bao quát và toàn diện. Hiểu biết mới về ung thư này có những tác động to lớn đến phòng ngừa và điều trị ung thư.
