TĂNG INSULIN MÁU VÀ KHÁNG INSULIN: PHẠM VI CỦA VẤN ĐỀ

Tăng insulin máu và kháng insulin: Phạm vi của vấn đề

Giới thiệu

Vào đầu thế kỷ 20, các tác nhân lây nhiễm là nguyên nhân chính gây bệnh. Ba nguyên nhân gây tử vong cao nhất là viêm phổi, lao và nhiễm trùng đường tiêu hóa. Với việc cải thiện vệ sinh công cộng và phát triển đột phá trong các chất kháng khuẩn, những những căn bệnh ghê gớm ngày nay hiếm hơn và dễ dàng chữa trị hơn.

Trong thế kỷ 21, các bệnh truyền nhiễm cấp tính đã được thay thế bằng bệnh tim mạch (CVD), ung thư và các biến chứng tiểu đường như là những nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong.

Sự bùng nổ của kiến ​​thức về di truyền học dẫn đến việc phát hiện ra nhiều bệnh do đột biến gen đơn lẻ. Tuy nhiên, nhiều bệnh mãn tính hiện đại, không lây nhiễm – còn gọi là ‘Bệnh của nền văn minh’ – không phù hợp với mô hình ‘một gen, một bệnh’. Di truyền rõ ràng đóng một vai trò trong việc nhạy cảm với bệnh tật, nhưng cũng rất rõ ràng là sự phát triển vượt bậc của những bệnh không thể là kết quả của di truyền đơn thuần.

Thay vì “gen không may mắn”, những tình trạng này là kết quả của quá trình trao đổi chất và tế bào sinh lý bị lỗi do chế độ ăn uống kém, nhịp sinh học bị gián đoạn, quản lý căng thẳng kém, hoạt động thể chất không đầy đủ và các thông số khác mà lối sống hiện đại có thể bị lệch lạc với chế độ ăn uống và môi trường, mà con người thích nghi về mặt sinh lý (1,2,3)

Trong số những tình trạng bệnh này rất đa dạng như bệnh tiểu đường loại 2 (T2D), CVD, (4) Bệnh Alzheimer (AD), (5,6,7) mụn trứng cá, (8,9) bệnh gút, (10,11,12) rối loạn cương dương, (13) hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) (14) và các tình trạng thường được coi là “vô căn”, chẳng hạn như chóng mặt và ù tai. (15,16,17) ngày càng tăng.

Nhiều bằng chứng cho thấy rằng những điều kiện có phạm vi rộng và dường như không được kết nối này có thể, trong thực tế, có liên quan đến một nguyên nhân cơ bản phổ biến: sự mất trật tự trao đổi chất chủ yếu do tăng insulin máu mãn tính, và điểm cuối cùng của nó, kháng insulin (IR).

Hầu như không có chuyên ngành y tế nào không bị ảnh hưởng bởi IR. Từ tim mạch đến nội tiết, nhi khoa, phụ khoa, nhãn khoa, thần kinh và hơn thế nữa, bác sĩ chăm sóc sức khỏe, điều trị bệnh nhân từ trong nôi đến mồ mả, thường xuyên gặp phải các trạng thái bệnh lý do hậu quả trực tiếp của hoặc đang trầm trọng hơn bởi IR. Tuy nhiên, hiện tại chưa có diễn đàn nào để tổng hợp và thống nhất các các phát hiện lâm sàng và nghiên cứu học thuật trên các chuyên ngành đa dạng này. Tạp chí Kháng Insulin là phương tiện mà qua đó điều này có thể được thực hiện trong tương lai.

Các chi phí kinh tế liên quan đến IR là đáng kinh ngạc. Tổng chi phí liên quan đến bệnh tiểu đường là $ 245 tỷ vào năm 2012, với mức tăng lên 322 tỷ đô la khi tính cả bệnh tiểu đường chưa được chẩn đoán, tiền tiểu đường và tiểu đường thai kỳ.(18,19) Chi phí liên quan riêng đến AD được dự báo sẽ vượt quá nghìn tỷ đô la vào năm 2050, và những dự báo về các căn bệnh khác cũng không kém phần nghiệt ngã. (20)

Sự bùng nổ tỷ lệ mắc phải những tình trạng này – khiến mọi người ngày càng trẻ hơn – là một vấn đề quốc gia an ninh, và bảo đảm tài chính cho các gia đình cá nhân. Cơ quan y tế công cộng, bác sĩ lâm sàng và các bệnh nhân như nhau không còn đủ khả năng để tiếp tục không biết về các mối liên hệ không thể phủ nhận giữa IR và một loạt các tình trạng bệnh lý hiện đang gây ra nhiều bệnh tật như vậy và tỷ lệ tử vong. Một lượng lớn bằng chứng liên tục mở rộng cho thấy rằng IR là nền tảng của một lý thuyết thống nhất về bệnh mãn tính.(21)

Tăng insulin máu và IR là những yếu tố cơ bản chính gây ra hoặc làm trầm trọng thêm những căn bệnh sẽ phá sản toàn bộ quốc gia.

Một mô hình điều trị mới – khá khác biệt đang trở thành yêu cầu cấp bách.

Phạm vi của vấn đề

Các vấn đề về tăng insulin máu và IR lớn hơn nhiều so với những gì hiện được công nhận ở cả hai tài liệu y tế và thực hành lâm sàng. Mặc dù IR hiếm khi được thảo luận bên ngoài ngữ cảnh của T2D, hàng triệu bệnh nhân tiền tiểu đường và thậm chí không phải bệnh nhân tiểu đường vẫn ở rủi ro cao. Điều này phản ánh những hạn chế của chẩn đoán chính thức về T2D chỉ dựa trên các phép đo đường huyết bất thường.

Chúng bao gồm tăng đường huyết lúc đói (FBG), tăng hemoglobin A1c (HbA1c) và phản ứng bất thường với xét nghiệm dung nạp glucose qua đường miệng (OGTT) .(22) Trọng tâm hẹp vào động lực học đường huyết bỏ qua sự lớn hơn và thâm hiểm hơn yếu tố trong sự phát triển của bệnh T2D và các bệnh dịch khác của thế giới hiện đại: insulin tăng cao mãn tính.

Tiến sĩ J. Kraft và các đồng nghiệp đã phát hiện ra một số lượng đáng kinh ngạc những người bị suy giảm độ nhạy insulin do OGTT . Về mặt bệnh lý mức insulin cao đã giữ cho lượng đường trong máu ở mức bình thường giới hạn, khiến các bác sĩ có cảm giác an toàn sai lầm liên quan đến sức khỏe chuyển hóa thực sự của những bệnh nhân này.

Tăng insulin máu hoặc IR, chứ không phải tăng đường huyết, có thể đóng vai trò nhân quả lớn nhất trong bệnh lý và sự tiến triển của các bệnh mãn tính hiện đại. FBG và HbA1c tăng cao là các chỉ số muộn của rối loạn điều hòa chuyển hóa. Nó có thể là tuyến tụy duy trì khả năng tiết ra lượng inordinate insulin, cơ và mô mỡ vẫn nhạy cảm với số lượng tăng cao đó trong nhiều năm, có thể là nhiều thập kỷ trước sự đổ vỡ trong sinh lý xảy ra và biểu hiện của tăng đường huyết trở nên rõ ràng.

Do đó, các cá thể nhiễm trùng huyết vẫn còn ở mức đáng kể rủi ro đối với vô số điều kiện liên quan đến IR và kết quả rối loạn chuyển hóa. Các bác sĩ gia đình thường là một đầu mối liên hệ đầu tiên của bệnh nhân với hệ thống y tế và do đó có thể ở một vị trí để xác định rối loạn điều hòa insulin trong giai đoạn sớm nhất của nó. Tuy nhiên, đo lường trực tiếp của việc nhịn ăn hoặc mức insulin sau ăn không phải là tiêu chuẩn thực hành giữa các bác sĩ lâm sàng. Khi không có insulin thử nghiệm, các thông số khác gợi ý mạnh mẽ đến sự hiện diện của IR.

Những dấu hiệu và triệu chứng này trùng lặp với những dấu hiệu và triệu chứng của quá trình trao đổi chất hội chứng (MetSy), được coi là một tình trạng của IR và không dung nạp carbohydrate. (25,26,27) Chúng bao gồm những điều sau: giảm cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C), lớn vòng eo, tăng huyết áp, tăng chất béo trung tính và FBG nâng cao.(28) Các dấu hiệu khác có thể thêm vào lâm sàng hình ảnh bao gồm đánh giá mô hình nội môi trường nâng cao về kháng insulin (HOMA-IR), (29) lipoprotein mật độ thấp (LDL) các hạt lệch về phía ‘mẫu B’ nhỏ, dày đặc, 30 tăng protein phản ứng C (31) và tăng men gan.(32) Mặc dù béo phì, được đo bằng chỉ số khối cơ thể (BMI), là một trong những yếu tố rủi ro lớn nhất liên quan đến phát triển của MetSy, những bệnh nhân có chỉ số BMI ‘khỏe mạnh’ không miễn dịch với ảnh hưởng của rối loạn điều hòa insulin. BMI là một số liệu hữu ích trong đánh giá dịch tễ học của toàn bộ quần thể, nhưng nó là một chỉ báo về tình trạng trao đổi chất của các cá nhân. Những người nặng hơn với các dấu hiệu sinh lý nằm trong phạm vi bình thường được phân loại là ‘Béo phì lành mạnh về mặt trao đổi chất’, (33) trong khi ý nghĩa của điều này – những cá nhân này có chỉ số BMI khỏe mạnh, nhưng một số dấu hiệu đặt chúng là đáng lưu ýtrong chẩn đoán MetSy – được đề cập đến là ‘béo phì cân nặng bình thường’. (34,35)

Trọng lượng cơ thể là một chỉ số không đáng tin cậy về sức khỏe hiện tại và nguy cơ mắc bệnh trong tương lai, như hội chứng chuyển hóa cân nặng bình thường bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao hơn những người thừa cân không bị rối loạn chuyển hóa.(36,37)

Từ lâu, thừa cân béo phì đã được coi là nguyên nhân chính của bệnh tiểu đường, bệnh tim, viêm rối loạn, v.v., mặc dù thực tế là có hàng triệu những người có trọng lượng bình thường gặp những tình trạng này.

Sự tích tụ của các mô mỡ thừa có thể là kết quả, chứ không phải là nguyên nhân, của cùng một loại insulin cơ bản rối loạn điều hòa trung tâm của sự phát triển của quá trình trao đổi chất hội chứng. Điều này có thể giúp giải thích tại sao một số cá nhân phát triển béo phì trong khi những người khác không, bởi vì béo phì có thể chỉ một biểu hiện của IR, mặc dù là biểu hiện bên ngoài rõ ràng nhất. Mọi người có thể biểu hiện các biểu hiện khác của IR ngay cả trong không có mỡ thừa. Tăng chu vi bụng và tỷ lệ giữa eo trên chiều cao lớn là các chỉ số gián tiếp của IR.(38)

Vượt xa chỉ số BMI và các phép đo nhân trắc học, thậm chí trên toàn bộ phạm vi trọng lượng cơ thể, về mặt kinh niên insulin tăng cao có liên quan đến – và có thể là người điều khiển – những vấn đề sức khỏe thống trị trong thời đại của chúng ta: CVD, ung thư và AD. Những bệnh lý này có thể xuất hiện ngay cả trong không có tăng đường huyết mãn tính, mặc dù sự kết hợp của IR với tăng đường huyết hợp chất rất nhiều ảnh hưởng.

Mức độ mà CVD là một biểu hiện của IR là rất lớn không được đánh giá cao. Trong một nhóm thuần tập Nhật Bản về những người không mắc bệnh tiểu đường cá nhân từ 46–80 tuổi không có CVD (n = 29 059), theo sau trong thời gian trung bình là 9,4 năm, 935 sự kiện CVD là được ghi nhận (770 ca đột quỵ và 165 ca bệnh tim mạch vành). Sau điều chỉnh, một mối liên kết phi tuyến tính đã được quan sát thấy giữa Mức HbA1c và nguy cơ CVD. So với mức HbA1c của 5,0% – 5,4%, tỷ lệ nguy hiểm (HR) đối với CVD là 1,77 (KTC 95%: 1,32–2,38) đối với mức HbA1c ³ 6,5%.(39) Những phát hiện này lặp lại những nghiên cứu khác. HbA1c tăng cao trong phạm vi không mắc bệnh tiểu đường là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh tim mạch đặc biệt là đột quỵ do thiếu máu cục bộ và bệnh tim mạch vành.(40) Với nhấn mạnh một lần nữa vào bệnh nhân không tiểu đường, liên tục và mối liên hệ đáng kể giữa A1c tăng cao vẫn tồn tại không phụ thuộc vào tuổi, BMI, tỷ lệ eo-hông, máu tâm thu áp suất, cholesterol huyết thanh và hút thuốc. Trong một nhóm thuần tập ở Anh (n = 10232, 4662 nam và 5570 nữ), không bao gồm các cá nhân có tiền sử CVD hoặc HbA1c> 7,0%, bệnh nhân tiểu đường được chẩn đoán chiếm 15,0% số ca tử vong trong mẫu, so với 72,0% xảy ra ở những người có HbA1c từ 5,0% và 6,9%. (41) Với HbA1c tăng cao không nhắc nhở chính thức chẩn đoán bệnh tiểu đường cho đến khi nó vượt quá 6,5%, (42) rõ ràng rằng tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch có thể bị bỏ qua đối với hàng triệu người với HbA1c trong phạm vi bình thường hoặc tiền tiểu đường, và người khác sẽ được phân loại là ‘có vẻ khỏe mạnh’.(43)

Ung thư cũng có mối liên hệ không thể phủ nhận với IR. Sự ung thư tế bào, bất kể loại mô, được đặc trưng bởi chuyển hóa glycolytic. Tế bào ung thư có ti thể bị giảm về số lượng, chức năng hoặc cả hai. Vì vậy, họ không thể tạo ra ATP một cách hiệu quả thông qua quá trình oxy hóa quá trình phosphoryl hóa và thay vào đó quay trở lại quá trình đường phân tràn lan và một hình thức tạo năng lượng nguyên thủy hơn: ‘hiếu khí lên men ‘- lên men ngay cả khi có oxy, được gọi là hiệu ứng Warburg. (44,45,46,47) Với suy giảm khả năng oxy hóa axit béo của tế bào ung thư và xeton, IR và tăng đường huyết mãn tính cung cấp cho các tế bào ung thư với một lượng lớn và liên tục cung cấp chất nền nhiên liệu, chúng chuyển hóa hiệu quả nhất: glucose.(48)

Ngoài ra, tăng insulin máu mãn tính có thể thúc đẩy sinh ung thư thông qua kích thích yếu tố tăng trưởng giống insulin – 1 (IGF-1), điều chỉnh hormone giới tính và thông qua quảng bá viêm nhiễm.(49) Ngoài việc gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư, IR và HbA1c tăng cao cũng tương quan với tiên lượng ở những bệnh nhân đang điều trị tích cực. (49,50) Đồng đều trong giới hạn bình thường, HbA1c có tương quan thuận với tăng nguy cơ mắc tất cả các bệnh ung thư (không bao gồm ung thư gan), phản ánh nguy cơ gia tăng đối với CVD.(51) Chuyển hóa hội chứng, IR và tăng đường huyết đều liên quan đến tái phát ung thư vú, có nhiều bác sĩ ung thư và các chuyên gia dinh dưỡng gọi các hướng dẫn chế độ ăn uống hiện tại thành câu hỏi.(52) AD bây giờ thường được gọi là “bệnh tiểu đường của não” hoặc “Bệnh tiểu đường loại 3”, ngay lập tức chú ý đến vai trò của rối loạn điều hòa insulin và rối loạn đường huyết. (53,54) Một nghiên cứu sức khỏe liên quan đến IR não trong bệnh lý và sự tiến triển của tình trạng này.(55,56) Thật vậy, HbA1c tăng cao là một nguy cơ mạnh yếu tố cho sự tiến triển nặng hơn của bệnh teo não trong số

Người cao tuổi.(57) Ngay cả ở những người không mắc bệnh tiểu đường, nguy cơ cho tương lai suy giảm nhận thức có liên quan tích cực với việc nhịn ăn nhiều hơn mức insulin và HOMA-IR ở mức ban đầu.(58) Trong số một nhóm thuần tập cá nhân từ 65 tuổi trở lên không bị sa sút trí tuệ, nguy cơ phát triển AD cao gấp đôi ở bệnh nhân không tiểu đường khi nhịn ăn tăng insulin máu so với những người nhịn ăn bình thường mức insulin.(59) Đây là những người có nguy cơ gia tăng đối với suy giảm nhận thức và AD sẽ bị bỏ qua theo tiêu chuẩn xét nghiệm máu chỉ xem xét đường huyết lúc đói và A1c.

Tác dụng của insulin trên nhiều hệ thống cơ thể

Có nhiều cơ chế mà thông qua đó tầng sinh lý bệnh do IR bắt đầu có thể là chịu trách nhiệm cho sự phát triển của dường như các điều kiện khác nhau như T2D, CVD, AD và nam và bất thường sinh sản nữ.

Tăng đường huyết dẫn đến quá trình glycation protein bệnh lý, có thể ảnh hưởng đến chức năng của nhiều cơ quan và hệ thống mô, bao gồm mắt, thận, mạch máu, thần kinh ngoại vi và chính máu. (60,61,62). Đây là điều rõ ràng nhất được chứng minh bằng phép đo HbA1c và fructosamine.

Là một hormone đồng hóa, insulin đóng một vai trò quan trọng trong nhiên liệu sự phân vùng và sự trao đổi chất. Sự bất thường của insulin quy định có thể dẫn đến quá tải chất nền nhiên liệu vào trong ti thể. Ứng suất oxy hóa kết quả dẫn đến cuối cùng rối loạn chức năng hoặc phá hủy ty thể, mà có liên quan đến bệnh lý hoặc sự tiến triển của các điều kiện thường không được liên kết với IR, chẳng hạn như đa xơ cứng, (63,64,65), AD, (66,67) Bệnh Parkinson (68,69) và ung thư.(44,70)

Tăng insulin máu mãn tính có thể thúc đẩy viêm toàn thân, (71) một phần do ảnh hưởng đến các enzym desaturase tham gia vào quá trình viêm (thông qua xúc tác chuyển đổi axit linoleic omega-6 thành chất gây viêm prostaglandin và các phân tử tín hiệu khác) .(72) Mãn tính, tình trạng viêm chưa được giải quyết và tình trạng căng thẳng oxy hóa ngày càng gia tăng được công nhận là yếu tố cơ bản trong xơ vữa động mạch và các các dạng bệnh tim. (4,73)

Insulin ảnh hưởng sâu sắc đến động lực natri và chất lỏng, và do đó có thể đóng một vai trò trong tăng huyết áp vô căn ngay cả trong không có các dấu hiệu khác của MetSy. Tăng insulin máu, kết hợp với quá trình glycation tăng đường huyết của các ống thận mỏng manh, dẫn đến giữ nước tổng thể, biểu hiện là phù nề. (10,74)

Insulin ảnh hưởng đến động lực hormone giới tính ở cả nam giới và phụ nữ bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của aromatase enzyme, chịu trách nhiệm chuyển đổi testosterone thành oestrogen. Điều này có thể phần nào làm cơ sở cho sự gia tăng tỷ lệ nữ hóa tuyến vú, phì đại tuyến tiền liệt hoặc tăng sản, giảm ham muốn tình dục và tình dục nói chung rối loạn chức năng ở nam giới.(75) Ở phụ nữ, PCOS từ lâu đã được công nhận là tình trạng tăng insulin thường xuyên biểu hiện cùng với sự gia tăng nội tiết tố androgen, dẫn đến rậm lông và các dấu hiệu nam tính hóa khác, cũng như kinh nguyệt bất thường và vô sinh. (76,77,78)

Sinh lý bệnh của Kháng insulin

Một số giả thuyết đã được đưa ra liên quan đến sự phát triển của IR. Có thể không có một nguyên nhân nào, đúng hơn là một sự kết hợp của các yếu tố ảnh hưởng của chúng theo thời gian và cuối cùng dẫn đến rối loạn điều hòa trao đổi chất. Bao gồm các, nhưng không giới hạn ở những điều sau:

• quá nhiều carbohydrate tinh chế trong chế độ ăn uống, dẫn đến lượng đường huyết áp đảo con người cơ chế điều hòa sinh lý (79,80)
• lượng chất béo không bão hòa đa không phù hợp về mặt sinh học axit béo (cụ thể là axit linoleic omega-6, tới chủ yếu từ dầu thực vật và hạt cô lập, chẳng hạn như đậu nành, ngô và hạt bông) (73,81)
• không đủ axit béo omega-3 trong chế độ ăn uống, đặc biệt khi kết hợp với việc hấp thụ quá nhiều chất béo omega-6 axit (82,83,84,85,86,87)
• nhịp sinh học bị gián đoạn và chu kỳ quang học kéo dài, có thể có ảnh hưởng bất lợi đến nội bộ nhịp sinh học và sự bài tiết nhanh chóng của các hormone, bao gồm cortisol và hormone tăng trưởng của con người (88,89,90,91)
• giảm hoạt động thể chất, ảnh hưởng đến ty thể sinh sinh học, hấp thu glucose và insulin của cơ xương độ nhạy (92,93,94,95,96)
• tăng cơ hội cho ăn – giảm thời gian giữa các bữa ăn, cho phép ít thời gian hơn để quay trở lại mức ban đầu trong hormone điều chỉnh lượng đường trong máu, sự thèm ăn và nhiên liệu phân vùng, chẳng hạn như insulin, glucagon và leptin, và giảm thời gian cho autophagy và sửa chữa di động .(97,98,99)

Đây chỉ là một lựa chọn nhỏ của một loạt các yếu tố nhằm mục đích đóng góp vào sự phát triển của IR. Có thể có nhiều hơn nữa. Tạp chí Đề kháng Insulin sẽ là một diễn đàn để làm nổi bật những phát hiện mới liên quan đến những lý thuyết này và những lý thuyết chưa xuất hiện liên quan đến căn nguyên, điều trị và phòng ngừa IR.

Một mô hình mới

Y học hiện đại vẫn còn sa lầy trong bệnh dị ứng và rất lỗi thời trong mô hình tìm kiếm một nguyên nhân gây bệnh duy nhất cho mỗi bệnh tật riêng biệt gặp phải – một đối một, giống như một chìa khóa lắp vào ổ khóa. Các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng liên tục tìm kiếm các phương pháp chữa trị bằng ‘viên đạn bạc’ cho các bệnh hiện đại khác nhau.

Cách tiếp cận này hiệu quả đối với các bệnh truyền nhiễm do các sinh vật gây bệnh, nhưng rõ ràng là không có tác động đến dịch bệnh chuyển hóa hiện nay, không có nguồn gốc lây nhiễm.

Thay vào đó, hiểu rằng nhiều căn bệnh hiện đại đang chế độ ăn uống và môi trường trong tự nhiên dẫn chúng ta đến không thể tránh khỏi kết luận hợp lý và hợp lý rằng các giải pháp là được tìm thấy trong các can thiệp về chế độ ăn uống và lối sống. Hầu như, không có hệ thống cơ thể nào không bị ảnh hưởng bởi bệnh mãn tính tăng insulin máu, IR và tăng glucose huyết kèm theo.

Do đó, đã đến lúc cần có một mô hình mới, nhận ra tính ưu việt của rối loạn điều hòa insulin như một yếu tố gốc của bệnh mãn tính. Khi các bệnh khác nhau liên quan đến MetSy có thể là các chỉ báo IR tương đối muộn biểu hiện chỉ sau khi cơ chế bù đắp của cơ thể đã bắt đầu không thành công, thì việc xác định sớm có thể là một trong những các công cụ mạnh mẽ và sâu sắc cho y học hiện đại trong ngăn chặn làn sóng tàn phá của những căn bệnh này.

Bằng cách giải quyết tình trạng tăng insulin máu và IR, có thể điều trị nguyên nhân gốc rễ, chứ không phải là các triệu chứng, của vô số điều kiện đa dạng. Điều trị triệu chứng một mình dẫn đến tiến triển của bệnh, cần liều cao hơn và mới các dạng thuốc, cũng như các thủ tục phẫu thuật đắt tiền.

Bằng cách có khả năng làm giảm nhu cầu về dược phẩm không hiệu quả trong việc ảnh hưởng đến (các) nguyên nhân cơ bản của những căn bệnh này, mô hình mới này có thể làm giảm những nguy hiểm của đa phương pháp và tỷ lệ không mong muốn và các tác dụng phụ thường có hại của thuốc được kê đơn để cải thiện tác dụng của thuốc khác.

Thật vậy, bệnh nhân thường được cho biết các bệnh mãn tính của họ là tiến bộ và không thể đảo ngược. Tuy nhiên, có thể điều này tiên lượng chỉ chính xác khi nó phản ánh hiện tại mô hình điều trị định hướng triệu chứng. Ngoài ra, nếu điều trị được định hướng lại theo hướng sửa lỗi chính rối loạn chuyển hóa cơ bản, sau đó bệnh nhân có thể có động lực để có vai trò chủ động hơn trong việc chăm sóc bản thân và rất có thể có khả năng đảo ngược những cái gọi là ‘bệnh của nền văn minh’.

References

1. Mattson MP. Neuroprotective signaling and the aging brain: Take away my food

and let me run. Brain Res. 2000;886(1–2):47–53. http://dx.doi.org/10.1016/

S0006-8993(00)02790-6

2. O’Keefe JH Jr, Cordain L. Cardiovascular disease resulting from a diet and lifestyle

at odds with our Paleolithic genome: How to become a 21st-century huntergatherer. Mayo Clin Proc. 2004;79(1):101–108. http://dx.doi.org/10.4065/79.1.101

3. Abuissa H, O’Keefe JH Jr, Cordain L. Realigning our 21st century diet and lifestyle

with our hunter-gatherer genetic identity. Directions Psych. 2005;25:SR1–SR10.

4. Reaven GM. Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, and cardiovascular

disease. Panminerva Med. 2005;47(4):201–210.

5. Seneff S, Wainwright G, Mascitelli L. Nutrition and Alzheimer’s disease: The

detrimental role of a high carbohydrate diet. Eur J Intern Med. 2011;22(2):134–140.

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2010.12.017

6. Henderson S. High carbohydrate diets and Alzheimer’s disease. Med Hypotheses.

2004;62:689–700. http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2003.11.028

7. Lane RM, Farlow MR. Lipid homeostasis and apolipoprotein E in the development

and progression of Alzheimer’s disease. J Lipid Res. 2005;46(5):949–968. http://

dx.doi.org/10.1194/jlr.M400486-JLR200

8. Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris:

A disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–1590.

http://dx.doi.org/10.1001/archderm.138.12.1584

9. Berra B, Rizzo AM. Glycemic index, glycemic load: New evidence for a link with

acne. J Am Coll Nutr. 2009;28 (Suppl. 4):450S–454S. http://dx.doi.org/10.1080/07

315724.2009.10718111

10. Muscelli E, Natali A, Bianchi S, et al. Effect of insulin on renal sodium and uric acid

handling in essential hypertension. Am J Hypertens. 1996;9(8):746–752. http://

dx.doi.org/10.1016/0895-7061(96)00098-2

11. Li C, Hsieh MC, Chang SJ. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia. Curr

Opin Rheumatol. 2013;25(2):210–216. http://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e

32835d951e

12. Gheita TA, El-Fishawy HS, Nasrallah MM, Hussein H. Insulin resistance and

metabolic syndrome in primary gout: Relation to punched-out erosions. Int J

Rheum Dis. 2012;15(6):521–525. http://dx.doi.org/10.1111/1756-185X.12007

13. Yao F, Liu L, Zhang Y, et al. Erectile dysfunction may be the first clinical sign of

insulin resistance and endothelial dysfunction in young men. Clin Res Cardiol.

2013;102(9):645–651. http://dx.doi.org/10.1007/s00392-013-0577-y

14. Cordain L, Eades MR, Eades MD. Hyperinsulinemic diseases of civilization: More

than just Syndrome X. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol.

2003;136(1):95–112. http://dx.doi.org/10.1016/S1095-6433(03)00011-4

15. Kraft JR. Hyperinsulinemia: The common denominator of subjective idiopathic

tinnitus and other idiopathic central and peripheral neurootologic disorders. Int

Tinnitus J. 1995;1(1):46–53.

16. Mangabeira Albernaz PL, Fukuda Y. Glucose, insulin and inner ear pathology. Acta

Otolaryngol. 1984;97(5–6):496–501.

17. D’Avila C, Lavinsky L. Glucose and insulin profiles and their correlations in

Ménière’s disease. Int Tinnitus J. 2005;11(2):170–176.

18. American Diabetes Association. Fast facts. Data and statistics about diabetes

[homepage on the Internet]. [cited 2016 Feb 9]. Available from: http://

professional2.diabetes.org/admin/UserFiles/0 – Sean/Documents/Fast_Facts_12-

2015a.pdf

19. United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2014 National

diabetes NStatistics report. Estimates of diabetes and its burden in the United

States [homepage on the Internet]. [cited 2016 Feb 9]. Available from: http://

www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/2014-report-estimates-of-diabetes-and-itsburden-in-the-united-states.pdf

20. Alzheimer’s Association. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures [homepage

on the Internet]. [cited 2016 Jan 22]. Available from: http://www.alz.org/facts/

overview.asp

21. Crofts C, Zinn C, Wheldon M, Schofield G. Hyperinsulinemia: A unifying theory

of chronic disease? Diabesity. 2015;1(4):34–43. http://dx.doi.org/10.15562/

diabesity.2015.19

22. National Institutes of Health. National Institute of Diabetes and Digestive and

Kidney Diseases. Diagnosis of diabetes and prediabetes [homepage on the Internet].

[cited 2016 Feb 9]. Available from: http://www.niddk.nih.gov/health-information/

health-topics/Diabetes/diagnosis-diabetes-prediabetes/Pages/index.aspx

23. Kraft JR. Diabetes epidemic & you. Victoria, Canada: Trafford Publishing; 2008.
24. Kraft JR, Wehrmacher WH. Diabetes – A silent disorder. Compr Ther. 2009

Fall–Winter;35(3–4):155–159.

25. Volek JS, Feinman RD. Carbohydrate restriction improves the features of metabolic

syndrome. Metabolic syndrome may be defined by the response to carbohydrate

restriction. Nutr Metab. 2005;2:31. http://dx.doi.org/10.1186/1743-7075-2-31

26. Reaven GM. Why Syndrome X? From Harold Himsworth to the insulin resistance

syndrome. Cell Metab. 2005;1(1):9–14. http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2004.

12.001

27. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: Definition and dietary approaches

to treatment. Annu Rev Nutr. 2005;25:391–406. http://dx.doi.org/10.1146/

annurev.nutr.24.012003.132155

28. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. What is

metabolic syndrome? [homepage on the Internet]. [cited 2016 Feb 9]. Available

from: http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/ms/

Page 5 of 6 Editorial

http://www.insulinresistance.org Open Access

29. Mossmann M, Wainstein MV, Gonçalves SC, et al. HOMA-IR is associated with

significant angiographic coronary artery disease in non-diabetic, non-obese

individuals: A cross-sectional study. Diabetol Metab Syndr. 2015;7:100.

http://dx.doi.org/10.1186/s13098-015-0085-5

30. Reaven GM, Chen YD, Jeppesen J, Maheux P, Krauss RM. Insulin resistance and

hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles.

J Clin Invest. 1993;92(1):141–146. http://dx.doi.org/10.1172/JCI116541

31. Ndumele CE, Pradhan AD, Ridker PM. Interrelationships between inflammation,

C-reactive protein, and insulin resistance. J Cardiometab Syndr. 2006

Summer;1(3):190–196. http://dx.doi.org/10.1111/j.1559-4564.2006.05538.x

32. Bonnet F, Ducluzeau P-H, Gastaldelli A, et al. Liver enzymes are associated with

hepatic insulin resistance, insulin secretion, and glucagon concentration in

healthy men and women. Diabetes. 2011;60(6):1660–1667. http://dx.doi.

org/10.2337/db10-1806

33. Phillips CM, Dillon C, Harrington JM, et al. Defining metabolically healthy obesity:

Role of dietary and lifestyle factors. Atkin SL, ed. PLoS One. 2013;8(10):e76188.

34. Oliveros E, Somers VK, Sochor O, et al. The concept of normal weight obesity.

Progr Cardiovasc Dis. 2014;56(4):426–433. http://dx.doi.org/10.1016/j.

pcad.2013.10.003

35. Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, et al. Normal weight obesity: A risk

factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality. Eur Heart J.

2010;31(6):737–746. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehp487

36. Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P, et al. Increased heart failure risk in normalweight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy

obese individuals. J Am Coll Cardiol. 2011;58(13):1343–1350. http://dx.doi.

org/10.1016/j.jacc.2011.04.047

37. Kim M, Paik JK, Kang R. Increased oxidative stress in normal-weight

postmenopausal women with metabolic syndrome compared with metabolically

healthy overweight/obese individuals. Metabolism. 2013;62(4):554–560. http://

dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2012.10.006

38. Matos LN, Giorelli Gde V, Dias CB. Correlation of anthropometric indicators for

identifying insulin sensitivity and resistance. Sao Paulo Med J. 2011;129(1):30–35.

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-31802011000100006

39. Goto A, Noda M, Matsushita Y, et al. Hemoglobin A1c Levels and the risk of

cardiovascular disease in people without known diabetes: A population-based

cohort study in Japan. Zrelak P, ed. Medicine. 2015;94(17):e785.

40. Ikeda F, Doi Y, Ninomiya T, et al. Haemoglobin A1c even within non-diabetic level

is a predictor of cardiovascular disease in a general Japanese population:

The Hisayama Study. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:164. http://dx.doi.

org/10.1186/1475-2840-12-164

41. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, et al. Association of hemoglobin A1c with

cardiovascular disease and mortality in adults: The European prospective

investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med. 2004;141(6):413–420.

http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-141-6-200409210-00006

42. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2012.

Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11–S63. http://dx.doi.org/10.2337/dc12-s011

43. Pai JK, Cahill LE, Hu FB, Rexrode KM, Manson JE, Rimm EB. Hemoglobin A1c is

associated with increased risk of incident coronary heart disease among

apparently healthy, nondiabetic men and women. J Am Heart Assoc.

2013;2(2):e000077. http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.112.000077

44. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancer as a metabolic disease:

Implications for novel therapeutics. Carcinogenesis. 2014;35(3):515–527.

http://dx.doi.org/10.1093/carcin/bgt480

45. Mathupala SP, Ko YH, Pedersen PL. The pivotal roles of mitochondria in cancer:

Warburg and beyond and encouraging prospects for effective therapies. Biochim

Biophys Acta. 2010;1797(6–7):1225–1230.

46. Mathupala SP, Ko YH, Pedersen PL. Hexokinase-2 bound to mitochondria: Cancer’s

stygian link to the ‘Warburg effect’ and a pivotal target for effective therapy.

Semin Cancer Biol. 2009;19(1):17–24.

47. Mathupala SP, Rempel A, Pedersen PL. Aberrant glycolytic metabolism of cancer

cells: A remarkable coordination of genetic, transcriptional, post-translational,

and mutational events that lead to a critical role for type II hexokinase. J Bioenerg

Biomembr. 1997;29(4):339–343. http://dx.doi.org/10.1023/A:1022494613613

48. Klement RJ, Kämmerer U. Is there a role for carbohydrate restriction in the

treatment and prevention of cancer? Nutr Metab. 2011;8:75. http://dx.doi.

org/10.1186/1743-7075-8-75

49. Nowak K, Eldredge-Hindy H, Champ C. Metformin: The sweet link between tumor

genetics and metabolism? OA Cancer 2014;2(1):7.

50. Fan KY, Dholakia AS, Wild AT, et al. Baseline hemoglobin-A1c impacts clinical

outcomes in patients with pancreatic cancer. J Natl Compr Cancer Netw.

2014;12(1):50–57.

51. Goto A, Noda M, Sawada N, et al. High hemoglobin A1c levels within the nondiabetic range are associated with the risk of all cancers. Int J Cancer.

2016;138(7):1741–1753. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.29917

52. Champ CE, Volek JS, Siglin J, Jin L, Simone NL. Weight gain, metabolic syndrome,

and breast cancer recurrence: Are dietary recommendations supported by the

data? Int J Breast Cancer. 2012;2012:506868.

53. De la Monte SM. Type 3 diabetes is sporadic Alzheimer’s disease: Mini-review.

Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(12):1954–1960.

54. De la Monte SM, Wands JR. Alzheimer’s disease is type 3 diabetes–evidence

reviewed. J Diabetes Sci Technol. 2008;2(6):1101–1113.

55. De la Monte SM. Brain insulin resistance and deficiency as therapeutic targets in

Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2012;9(1):35–66. http://dx.doi.

org/10.2174/156720512799015037

56. De Felice FG, Lourenco MV, Ferreira ST. How does brain insulin resistance develop

in Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement. 2014;10(1 Suppl):S26–S32. http://

dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2013.12.004

57. Enzinger C, Fazekas F, Matthews PM, et al. Risk factors for progression of brain

atrophy in aging: Six-year follow-up of normal subjects. Neurology.

2005;64(10):1704–1711. http://dx.doi.org/10.1212/01.WNL.0000161871.83614.BB

58. Young SE, Mainous AG 3rd, Carnemolla M. Hyperinsulinemia and cognitive decline

in a middle-aged cohort. Diabetes Care. 2006;29(12):2688–2693. http://dx.doi.

org/10.2337/dc06-0915

59. Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer

disease. 2004;63(7):1187–1192.

60. Negre-Salvayre A, Salvayre R, Augé N, Pamplona R, Portero-Otín M. Hyperglycemia

and glycation in diabetic complications. Antioxid Redox Signal.

2009;11(12):3071–3109. http://dx.doi.org/10.1089/ars.2009.2484

61. Jandeleit-Dahm K, Watson A, Soro-Paavonen A. The AGE/RAGE axis in diabetesaccelerated atherosclerosis. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35(3):329–334.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1681.2007.04875.x

62. Jandeleit-Dahm KA, Lassila M, Allen TJ. Advanced glycation end products in

diabetes-associated atherosclerosis and renal disease: Interventional studies. Ann

N Y Acad Sci. 2005;1043:759–766. http://dx.doi.org/10.1196/annals.1333.088

63. Mao P, Reddy PH. Is multiple sclerosis a mitochondrial disease? Biochim Biophys

Acta. 2010;1802(1):66–79.

64. Mahad D, Lassmann H, Turnbull D. Mitochondria and disease progression in

multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008;34(6):577–589.

65. Andrews HE, Nichols PP, Bates D, Turnbull DM. Mitochondrial dysfunction plays a

key role in progressive axonal loss in Multiple Sclerosis. Med Hypotheses.

2005;64(4):669–677. http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2004.09.001

66. Correia S, Santos E, Carvalho C, et al. Insulin signaling, glucose metabolism and

mitochondria: Major players in Alzheimer’s disease and diabetes interrelation.

Brain Res. 2012;1441:64–78. http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2011.12.063

67. Moreira P, Santos M, Seica R, et al. Brain mitochondrial dysfunction as a link

between Alzheimer’s disease and diabetes. J Neurol Sci. 2007;257(1–2):206–214.

68. Subramaniam SR, Chesselet M-F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress

in Parkinson’s disease. Progr Neurobiol. 2013;106–107:17–32.

69. Perier C, Vila M. Mitochondrial biology and Parkinson’s disease. Cold Spring Harb

Perspect Med. 2012;2(2):a009332.

70. Pedersen PL. Warburg, me and hexokinase 2: Multiple discoveries of key

molecular events underlying one of cancers’ most common phenotypes, the

‘Warburg Effect’, i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen. J Bioenerg

Biomembr. 2007;39(3):211–222. http://dx.doi.org/10.1007/s10863-007-9094-x

71. Bloomgarden ZT. Inflammation and insulin resistance. Diabetes Care. 2003;

26(5):1619–1623.

72. el Boustani S, Causse JE, Descomps B, et al. Direct in vivo characterization of delta

5 desaturase activity in humans by deuterium labeling: Effect of insulin.

Metabolism. 1989;38(4):315–321. http://dx.doi.org/10.1016/0026-0495(89)901

17-0

73. Lawrence GD. Dietary fats and health: Dietary recommendations in the context of

scientific evidence. Adv Nutr. 2013;4(3):294–302. http://dx.doi.org/10.3945/

an.113.003657

74. Quiñones-Galvan A, Ferrannini E. Renal effects of insulin in man. J Nephrol.

1997;10(4):188–191.

75. Williams G. Aromatase up-regulation, insulin and raised intracellular oestrogens

in men, induce adiposity, metabolic syndrome and prostate disease, via aberrant

ER-α and GPER signalling. Mol Cell Endocrinol. 2012;351(2):269–278. http://dx.

doi.org/10.1016/j.mce.2011.12.017

76. Diamanti-Kandarakis E. Insulin resistance in PCOS. Endocrine. 2006;30(1):13–17.

http://dx.doi.org/10.1385/ENDO:30:1:13

77. Popovska-Dimova Z, Krstevska B. The frequency of insulin resistance calculated

upon the basis of a fasting glucose to insulin ratio and characteristics of insulin

resistant women with polycystic ovary syndrome. Prilozi. 2006;27(1):87–95.

78. Robinson S, Rodin DA, Deacon A, et al. Which hormone tests for the diagnosis of

polycystic ovary syndrome? Br J Obstet Gynaecol. 1992;99(3):232–238.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.1992.tb14505.x

79. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, et al. Origins and evolution of the western diet:

Health implications for the 21st century. Am J Clin Nutr. 2005;81:341–354.

80. Eaton SB, Cordain L. Evolutionary aspects of diet: Old genes, new fuels. World Rev

Nutr Diet. 1997;81:26–37. http://dx.doi.org/10.1159/000059599

81. Gómez Candela C, Bermejo López LM, Loria Kohen V. Importance of a balanced

omega 6/omega 3 ratio for the maintenance of health: Nutritional

recommendations. Nutr Hosp. 2011;26(2):323–329.

82. Simopoulos AP. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in

cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med (Maywood).

2008;233(6):674–688. http://dx.doi.org/10.3181/0711-MR-311

83. Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic

variation: Nutritional implications for chronic diseases. Biomed Pharmacother.

2006;60(9):502–507. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2006.07.080

84. Albert BB, Derraik JG, Brennan CM, et al. Higher omega-3 index is associated with

increased insulin sensitivity and more favourable metabolic profile in middle-aged

overweight men. Sci Rep. 2014;4:6697. http://dx.doi.org/10.1038/srep06697

85. Delarue J, LeFoll C, Corporeau C, Lucas D. N-3 long chain polyunsaturated fatty

acids: A nutritional tool to prevent insulin resistance associated to type 2 diabetes

and obesity? Reprod Nutr Dev. 2004;44(3):289–299. http://dx.doi.org/10.1051/

rnd:2004033

Page 6 of 6 Editorial

http://www.insulinresistance.org Open Access

86. Liu HQ, Qiu Y, Mu Y, et al. A high ratio of dietary n-3/n-6 polyunsaturated fatty

acids improves obesity-linked inflammation and insulin resistance through

suppressing activation of TLR4 in SD rats. Nutr Res. 2013;33(10):849–858. http://

dx.doi.org/10.1016/j.nutres.2013.07.004

87. Tardivo AP, Nahas-Neto J, Orsatti CL, et al. Effects of omega-3 on metabolic

markers in postmenopausal women with metabolic syndrome. Climacteric.

2015;18(2):290–298. http://dx.doi.org/10.3109/13697137.2014.981521

88. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E. The metabolic consequences of

sleep deprivation. Sleep Med Rev. 2007;11(3):163–178. http://dx.doi.

org/10.1016/j.smrv.2007.01.002

89. Morselli L, Leproult R, Balbo M, Spiegel K. Role of sleep duration in the regulation

of glucose metabolism and appetite. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.

2010;24(5):687–702. http://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2010.07.005

90. Reutrakul S, Van Cauter E. Interactions between sleep, circadian function, and

glucose metabolism: Implications for risk and severity of diabetes. Ann N Y Acad

Sci. 2014;1311:151–173. http://dx.doi.org/10.1111/nyas.12355

91. Chaput JP, McNeil J, Després JP, Bouchard C, Tremblay A. Short sleep duration as a

risk factor for the development of the metabolic syndrome in adults. Prev Med.

2013;57(6):872–877. http://dx.doi.org/10.1016/j.ypmed.2013.09.022

92. O’Keefe JH, Vogel R, Lavie CJ, Cordain L. Exercise like a hunter-gatherer:

Aprescription for organic physical fitness. Prog Cardiovasc Dis. 2011;53(6):471–479.

http://dx.doi.org/10.1016/j.pcad.2011.03.009

93. Booth FW, Chakravarthy MV, Spangenburg EE. Exercise and gene expression:

Physiological regulation of the human genome through physical activity. J Physiol.

2002;543(Pt 2):399–411. http://dx.doi.org/10.1113/jphysiol.2002.019265

94. Holloszy JO. Regulation by exercise of skeletal muscle content of mitochondria

and GLUT4. J Physiol Pharmacol. 2008;59(Suppl. 7):5–18.

95. Irrcher I, Adhihetty PJ, Joseph AM, Ljubicic V, Hood DA. Regulation of mitochondrial

biogenesis in muscle by endurance exercise. Sports Med. 2003;33(11):783–793.

http://dx.doi.org/10.2165/00007256-200333110-00001

96. Hood DA. Mechanisms of exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal

muscle. Appl Physiol Nutr Metab. 2009;34(3):465–472. http://dx.doi.

org/10.1139/H09-045

97. Mattson MP, Wan R. Beneficial effects of intermittent fasting and caloric restriction

on the cardiovascular and cerebrovascular systems. J Nutr Biochem.

2005;16(3):129–137. http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2004.12.007

98. Mattson MP, Duan W, Lee J, Guo Z. Suppression of brain aging and

neurodegenerative disorders by dietary restriction and environmental

enrichment: Molecular mechanisms. Mech Ageing Dev. 2001;122(7):757–778.

http://dx.doi.org/10.1016/S0047-6374(01)00226-3

99. Mattson MP, Duan W, Guo Z. Meal size and frequency affect neuronal plasticity

and vulnerability to disease: Cellular and molecular mechanisms. J Neurochem.

2003;84(3):417–431. http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.2003.01586.x