William A. Haseltine
Siêu nạp các biến thể virus mới: Mối nguy hiểm của Molnupiravir (Phần 1)
Dù mọi người rất vui mừng về triển vọng cho các loại thuốc uống có thể ngăn ngừa và điều trị Covid-19, tôi tin rằng FDA cần phải nghiên cứu rất cẩn thận với molnupiravir, thuốc kháng vi-rút hiện tại trước khi họ phê duyệt. Sự nghi ngờ của tôi dựa trên hai mối quan tâm chính.
Thứ nhất là khả năng gây đột biến của thuốc và khả năng việc sử dụng thuốc có thể dẫn đến dị tật bẩm sinh hoặc khối u ung thư.
Thứ hai là mối nguy hiểm lớn hơn nhiều và có khả năng gây tử vong cao hơn rất nhiều: khả năng của thuốc làm siêu nạp các đột biến SARS-CoV-2 và tạo ra một biến thể độc hại hơn trên thế giới.
Hai bài viết tiếp theo của tôi sẽ khám phá cả hai mối quan tâm này một cách chi tiết hơn nhiều. Nhưng tôi xin nói rõ ngay từ đầu: tôi là một người tin tưởng mạnh mẽ vào thuốc kháng vi-rút nói chung như một phương tiện để kiểm soát đại dịch, đã dành phần lớn sự nghiệp ban đầu của mình để tập trung vào việc phát triển thuốc kháng vi-rút cho đại dịch lớn cuối cùng trên thế giới, HIV / AIDS. . Nhưng tôi cũng đã dành nhiều năm – tại Harvard, đặc biệt là nơi tôi thành lập và chủ trì Khoa Dược sinh hóa – để nghiên cứu sự đột biến và ảnh hưởng lâu dài của DNA bị hư hỏng.
Mối quan tâm của tôi với molnupiravir là do cơ chế hoạt động của loại thuốc đặc biệt này.
Molnupiravir hoạt động như một chất kháng vi-rút bằng cách lừa vi-rút sử dụng thuốc để sao chép, sau đó chèn các lỗi vào mã di truyền của vi-rút khi quá trình sao chép đang diễn ra. Khi xảy ra đủ lỗi sao chép, vi rút về cơ bản đã bị tiêu diệt, không thể tái tạo thêm nữa.
FDA sẽ sớm tranh luận về tính an toàn của molnupiravir đối với những người có nguy cơ cao với Covid-19, điều mà tôi sẽ khám phá chi tiết hơn trong phần tiếp theo của tôi. Nhưng mối quan tâm lớn nhất của tôi với loại thuốc này lớn hơn nhiều so với sức khỏe của bất kỳ người nào, đó là khả năng của molnupiravir trong việc tạo ra các đột biến cho chính virus, đủ đáng kể để thay đổi cách thức hoạt động của virus, nhưng không quá mạnh để ngăn nó tái tạo. và trở thành biến thể thống trị tiếp theo.
Trong một loạt các thí nghiệm trước đại dịch để xác định liệu coronavirus có thể kháng lại molnupiravir hay không (câu trả lời: có, chúng có thể), các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm dạng hoạt động của molnupiravir chống lại hai loại coronavirus gây bệnh cao khác: MERS-CoV và virus viêm gan chuột ( MHV). Để xác định các đột biến liên quan đến các kiểu hình này sau khi chuyển đoạn, các tác giả đã giải trình tự các bộ gen hoàn chỉnh của hai dòng MHV và hai dòng MERS. Với MERS, có tới 41 đột biến nằm rải rác trên bộ gen (xem Hình 1). Với MHV, có hơn 100 đột biến xảy ra ở mọi phần của bộ gen (xem Hình 2).
Nhìn chung, nghiên cứu cho thấy sự gia tăng đột biến phụ thuộc vào liều lượng đối với cả coronavirus, bao gồm tất cả các protein đột biến quan trọng, là tâm điểm của rất nhiều sự chú ý ngày nay trong các biến thể SARS-CoV-2, như Delta.
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng vi rút có thể tồn tại và nhân lên với hiệu giá cao bất chấp số lượng đột biến lớn như vậy trong mọi gen và protein. Các vi rút được thử nghiệm đã cho thấy một chút nhược điểm về sao chép – mặc dù chúng vẫn sao chép với cùng một hiệu giá cao, nhưng chúng hoạt động kém nhanh hơn một chút so với các vi rút không đột biến ban đầu. Tuy nhiên, bên ngoài phòng thí nghiệm, vì thuốc được cung cấp cho hàng triệu người bị nhiễm trùng đang hoạt động, nhược điểm này có thể nhanh chóng biến mất vì chúng ta có khả năng cung cấp một môi trường lựa chọn chính để cải thiện khả năng hoạt động của vi rút.
Mặc dù có thể ở nồng độ tối ưu, thuốc rất có thể gây ra đủ đột biến để ngăn chặn sự sao chép và lây truyền tiếp theo của vi rút, tác động của liều lượng dưới mức tối ưu vẫn chưa được biết rõ.
Quy trình sử dụng molnupiravir hiện tại là liều 800mg, được dùng dưới dạng thuốc viên, hai lần một ngày trong năm ngày. Ở nồng độ đó, về mặt lý thuyết, molnupiravir sẽ không lấy đi tù nhân nào, không để lại một bộ gen virus nào thoát ra ngoài mà không bị tổn thương.
Nhưng có nhiều khả năng là trong thế giới thực, mọi người sẽ không uống đủ thuốc. Một loạt các nghiên cứu về việc tuân thủ thuốc kháng sinh uống hàng ngày cho thấy rằng nhiều bệnh nhân – khoảng 40% – không hoàn thành toàn bộ quá trình điều trị. Ở những nồng độ dưới mức tối ưu này, molnupiravir có thể gây ra tác động đáng tiếc là tạo ra các đột biến trên mọi gen và protein của vi rút, bao gồm cả sự tăng đột biến, nhưng không nhất thiết đủ giết chết nó.
Các nhà sản xuất thuốc, Merck và Ridgeback, cũng như FDA đang tìm hiểu xem liệu molnupiravir có an toàn cho việc sử dụng cá nhân ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh nhẹ đến trung bình hay không và liệu lợi ích của nó có lớn hơn bất kỳ nguy cơ tiềm ẩn nào hay không.
Nhưng họ cũng nên xác định mối nguy hiểm rộng lớn hơn và làm thế nào để ngăn chặn loại thuốc này tạo ra các biến thể mới và nguy hiểm hơn trên toàn cầu. SARS-CoV-2 đã cho thấy khả năng đột biến và tồn tại dưới áp lực rất đáng nể. Các nhà sản xuất thuốc, Merck và Ridgeback, đang ký kết các hợp đồng cấp phép cho phép thuốc được sản xuất và bán rộng rãi ở hơn 105 quốc gia, có nghĩa là, nếu được các cơ quan quản lý chấp thuận, chúng ta sẽ sớm kiểm soát được rất ít việc quản lý thuốc. và liều lượng phân phối.
Chúng ta có khả năng hướng tới một thảm họa tầm cỡ thế giới. Nếu FDA cấp phép cho loại thuốc này – và có một lập luận được đưa ra rằng thuốc kháng vi-rút tốt hơn và an toàn hơn đang được triển khai – thì nó phải trên cơ sở rất hẹp và bao gồm một cảnh báo hộp đen để nhấn mạnh nguy cơ tiềm ẩn của việc sử dụng thuốc với liều lượng dưới mức tối ưu hoặc cho một số lượng lớn người nhằm mục đích phòng ngừa. Những gì chúng ta biết chắc chắn là loại thuốc của anh ta khác xa với viên đạn ma thuật mà chúng ta có thể hy vọng với một loại thuốc kháng vi-rút cho Covid-19. Bài tiếp theo trong loạt bài gồm hai phần này sẽ tìm hiểu những rủi ro và nguy hiểm có thể xảy ra của thuốc đối với chính người bệnh.
PHẦN II
Ở phần trước, tôi đã viết về những mối nguy hiểm tiềm tàng mà thuốc kháng vi-rút molnupiravir có thể gây ra bằng cách siêu nạp các biến thể SARS-CoV-2 mới. Hôm nay, tôi tập trung vào những người có thể nhận thuốc như một phương pháp điều trị và khả năng molnupiravir có thể dẫn đến khối u ung thư ở những bệnh nhân đó và dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh.
Molnupiravir là một loại thuốc tương đối mới, ban đầu được phát triển như một phương pháp điều trị kháng vi-rút cho bệnh cúm. Chất chuyển hóa của Molnupiravir, một hợp chất hoạt động được gọi là NHC, đã được biết đến và nghiên cứu trong nhiều thập kỷ. Chất chuyển hóa hoạt động bằng cách tạo ra sự tàn phá với RNA polymerase, enzyme quan trọng cho sự nhân lên của virus. Như tôi đã mô tả trong bài viết hôm qua, loại thuốc này sẽ chèn các lỗi vào mã di truyền của vi rút mỗi khi nó tự sao chép. Chèn đủ lỗi và về cơ bản bạn đã tiêu diệt được vi rút, ngăn không cho vi rút tái tạo thêm nữa.
Để chống lại các coronavirus khác, như MERS-CoV và virus viêm gan chuột (MHV), loại thuốc này được phát hiện có thể tạo ra hơn một trăm đột biến ở mỗi phần của bộ gen virus. Để chống lại SARS-CoV-2, các nhà sản xuất của molnupiravir là Merck và Ridgeback nói rằng tác dụng kháng vi rút của thuốc có hiệu quả mạnh mẽ, hạn chế khả năng sinh sôi nảy nở của vi rút mà không bị kiểm soát và giảm một nửa nguy cơ nhập viện và tử vong ở những người bị nhiễm bệnh.
Tuy nhiên, rắc rối với thuốc là khả năng gây đột biến của nó cũng có thể tạo ra sự tàn phá các enzym khác trong cơ thể, bao gồm cả các axit nucleic trong DNA khỏe mạnh của chúng ta.
Từ năm 1980, các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm hiểu NHC, chất chuyển hóa của molnupiravir, có thể gây hại như thế nào đối với các tế bào khỏe mạnh của chúng ta. Đầu năm nay, một nghiên cứu được công bố trên Tạp chí Bệnh truyền nhiễm cho thấy chất chuyển hóa thực sự có thể được kết hợp vào và đột biến trong DNA vật chủ của chúng ta. Như những người khác đã chỉ ra, chỉ vì thứ gì đó gây đột biến không có nghĩa là nó hoàn toàn xấu – ngay cả ánh sáng mặt trời cũng có thể gây đột biến. Tuy nhiên, cũng giống như ánh sáng mặt trời, tiếp xúc quá nhiều có thể dẫn đến các tác hại lâu dài, chẳng hạn như ung thư. Trong trường hợp của molnupiravir, thuốc có thể không chỉ dẫn đến sự phát triển của các khối u ung thư mà còn có khả năng gây dị tật bẩm sinh, thông qua các tế bào tiền thân của tinh trùng hoặc ở phụ nữ mang thai.
Molnupiravir đã được thử nghiệm khả năng gây đột biến ở động vật trước khi được chuyển đến thử nghiệm trên người, nơi nó đang được thử nghiệm về độ an toàn. Nhưng điều đó không có nghĩa là thuốc hoàn toàn rõ ràng. Nhóm người tham gia thử nghiệm lâm sàng – khoảng 1.500 bệnh nhân – quá nhỏ để có thể tiếp nhận các sự kiện đột biến hiếm gặp và bản chất ban đầu của thử nghiệm là quá ngắn hạn để cung cấp một cái nhìn đúng đắn về các vấn đề có thể xảy ra vài tháng, nếu không phải là nhiều năm… xuống đường. Merck sẽ cố gắng nhớ lại trải nghiệm của họ với Vioxx, một loại thuốc giảm đau được cho là an toàn dựa trên các nghiên cứu ban đầu, nhưng sau đó đã được chứng minh là gây chết người. FDA ban đầu đã phê duyệt Vioxx dựa trên cơ sở dữ liệu an toàn bao gồm khoảng 5000 người. Năm năm sau, loại thuốc này được thu hồi sau khi một nghiên cứu rộng hơn và dài hạn hơn đã tìm thấy mối liên hệ chắc chắn giữa thuốc và các biến cố tim hiếm gặp. Có bằng chứng cho thấy trong thời gian loại thuốc này có mặt trên thị trường, nó có thể đã giết chết 56.000 người và khiến 140.000 người mắc bệnh tim.
Tôi tin rằng Merck và Ridgeback biết rằng có những câu hỏi xung quanh khả năng gây đột biến và gây quái thai của molnupiravir cần được trả lời. Cả nam và nữ tham gia thử nghiệm đều được yêu cầu kiêng quan hệ tình dục hoặc sử dụng các biện pháp tránh thai trong và ngay sau khi thử nghiệm. Và các phóng viên đã hỏi các nhà sản xuất về tác dụng gây đột biến tiềm ẩn, Merck đã trả lời bằng cách nói rằng, “thuốc sẽ an toàn nếu được sử dụng như dự định và ở nồng độ mà chúng tôi đã xem xét và nồng độ mà chúng tôi đạt được ở bệnh nhân.”
Đây không phải là lần đầu tiên một loại thuốc gây đột biến được thử nghiệm về hoạt tính kháng vi-rút. Về mặt đó, kinh nghiệm trước đây của chúng tôi về một loại thuốc kháng vi-rút khác, favipiravir, có thể được quan tâm. Nó cũng là một loại thuốc kháng vi-rút nhắm vào RNA polymerase, ban đầu được phát triển để điều trị bệnh cúm và, như molnupiravir, hiện đang được thử nghiệm chống lại SARS-CoV-2. Hai loại thuốc này hoạt động theo cách tương tự, hoán đổi hai trong bốn chữ cái của mã RNA virus để tạo ra lỗi sao chép – molnupiravir chuyển đổi uracil (U) và cytosine (C), trong khi favipiravir chuyển đổi guanosine (G) và adenosine (A). Giống như molnupiravir, favipiravir hoạt động bằng cách tạo ra đủ lỗi sao chép trong quá trình sao chép để tiêu diệt vi rút về cơ bản.
Nghiên cứu về khả năng gây đột biến của chất chuyển hóa molnupiravir trên Tạp chí Bệnh truyền nhiễm đầu năm nay cũng đã thử nghiệm favipirivir. Nghiên cứu cho thấy chất chuyển hóa molnupiravir, NHC, là một chất gây đột biến mạnh hơn nhiều so với favipirivir (FAV) (xem Hình 1), một loại thuốc đã được biết đến rộng rãi liên quan đến khả năng sinh quái thai và liên quan đến dị tật bẩm sinh.
Vì lý do này, favipiravir chưa được chấp thuận ở Hoa Kỳ hoặc Anh, và chỉ được chấp thuận ở Nhật Bản theo quy định nghiêm ngặt nhất và đối với dạng cúm nghiêm trọng nhất mà không có loại thuốc nào khác chữa được. Thách thức đối với việc phê duyệt bất kỳ loại thuốc nào, ngay cả dưới những quy định nghiêm ngặt nhất, là sau khi được phê duyệt, nó có thể được sử dụng cho nhiều mục đích, không cần ghi nhãn. Favipiravir được cho là đã được phân phối và sử dụng ở Hungary như một phương pháp điều trị cho Covid-19, mặc dù không có bằng chứng rõ ràng về giá trị và những rủi ro đã biết của nó. Đây là mối nguy hiểm không chỉ đối với những người nhận thuốc, mà còn – như tôi đã viết trong bài viết trước về molnupiravir – một mối nguy hiểm đối với tất cả chúng ta, do những loại thuốc như thế này có khả năng tăng cường tạo ra các biến thể virus.
Vào tháng 11, FDA sẽ tranh luận về việc chỉ sử dụng molnupiravir như một phương pháp điều trị cho những người có nguy cơ cao mắc bệnh nhẹ đến trung bình. Nhưng sự chấp thuận sử dụng khẩn cấp ban đầu đối với thuốc có thể dẫn đến tác hại không rõ đối với tất cả những người nhận được nó. Phần trước, tôi đã viết rằng nếu FDA chấp thuận loại thuốc thì nó chỉ nên ở một phạm vi rất hẹp và bao gồm một cảnh báo hộp đen để nhấn mạnh mối nguy hiểm tiềm tàng của việc sử dụng thuốc ở liều lượng dưới mức tối ưu hoặc cho một số lượng lớn người vì mục đích phòng ngừa. Vì vậy, tôi thêm sự cần thiết phải có những cảnh báo cụ thể đối với những người đàn ông và phụ nữ đang tích cực cố gắng mang thai và những phụ nữ đã mang thai – trong mọi trường hợp, những cá nhân này không nên nhận phương pháp điều trị này. Tôi hy vọng rằng Merck, Ridgeback, FDA và CDC khám phá những nguy cơ của molnupiravir một cách kỹ lưỡng trước khi cấp phép sử dụng khẩn cấp thuốc, đặc biệt là khi các loại thuốc kháng vi-rút khác có khả năng an toàn hơn đã được triển khai. Loại thuốc này có thể gây hại cho chính những người mà nó dùng để giúp đỡ, những người nhận thuốc và tất cả chúng ta xung quanh họ, nếu các biến thể mới mạnh mẽ hơn được sản sinh ra.
William A. Haseltine
Ông là một nhà khoa học, doanh nhân, tác giả và nhà từ thiện. Trong gần hai thập kỷ, ông là giáo sư tại Trường Y Harvard và Trường Y tế Công cộng Harvard, nơi ông thành lập hai khoa nghiên cứu hàn lâm, Bộ phận Dược sinh hóa và Bộ môn Hồi sinh học ở người. Ông có lẽ được biết đến nhiều nhất với công trình nghiên cứu về ung thư, HIV / AIDS, bộ gen và ngày nay là về COVID-19. Cuốn tự truyện của ông, “Cuộc chiến cả đời của tôi để chống lại bệnh tật”, sẽ xuất bản vào tháng 10 này. Ông là chủ tịch và Giám đốc của ACCESS Health International, một tổ chức phi lợi nhuận do ông thành lập nhằm thúc đẩy các giải pháp sáng tạo cho những thách thức sức khỏe lớn nhất trong thời đại của chúng ta. Mỗi bài viết của ông tại Forbes.com sẽ tập trung vào một thách thức chăm sóc sức khỏe cụ thể và đưa ra các phương pháp hay nhất và giải pháp sáng tạo để vượt qua những thách thức đó vì lợi ích của tất cả.
