Những hiểu biết mới nổi về miễn dịch học từ COVID-19
Carolyn Calfee, MD, MAS ’09 của UC San Francisco , một bác sĩ chăm sóc quan trọng và là một trong những chuyên gia hàng đầu thế giới về ARDS (hội chứng suy hô hấp cấp tính) cho biết: “Điều đó thật kỳ lạ. “Tôi đã nghĩ, ‘Loại ARDS nào làm được điều này?’, Cô nhớ lại. “” Điều này không bình thường. ”
Nó chỉ ra rằng rất nhiều về COVID-19 là không bình thường.
Các chuyên gia đã phát hiện ra rằng ngoài việc lây nhiễm qua đường hô hấp, SARS-CoV-2 có thể lây nhiễm sang tim, ruột và mạch máu .
Tuy nhiên, cũng như ở phổi, tổn thương mà vi rút gây ra trên các mô này thường mờ nhạt hơn so với sự phá hủy do phản ứng miễn dịch của chính bệnh nhân.
Tình trạng viêm lan tràn và lan rộng – bùng phát ngay cả ở não và các ngón chân – và gây ra vô số các triệu chứng suy nhược đôi khi kéo dài hàng tháng.
Trong một số trường hợp hiếm hoi, trẻ em (và một số người lớn) đã khỏi bệnh COVID-19 phát triển một hội chứng viêm bí ẩn, trong đó nhiều cơ quan trên khắp cơ thể bị viêm.
Tất cả những điều này đã khơi gợi sự tò mò của các nhà khoa học: Điều gì đang xảy ra với hệ thống miễn dịch của con người?
Trong quá trình tìm kiếm câu trả lời, Calfee và các nhà nghiên cứu khác đang phát hiện ra rằng COVID-19 làm mất tác dụng của hệ thống miễn dịch theo những cách không ai ngờ tới, thậm chí còn khiến cơ thể chống lại chính nó.
Một số người nhận được các triệu chứng đặc biệt xấu hoặc bất thường, chẳng hạn như chứa các kháng thể giả mạo – tương tự như những kháng thể được thấy trong các bệnh tự miễn – phá vỡ phản ứng miễn dịch bình thường của cơ thể hoặc tấn công các mô của chính nó.
Những khám phá này có thể giải thích bằng cách nào mà vi rút gây ra tác hại sâu rộng và biến đổi như vậy; họ cũng có thể giúp dự đoán ai, nếu bị nhiễm, sẽ mắc bệnh nguy hiểm và xác định các phương pháp điều trị hiệu quả. Sâu xa hơn nữa, chúng có thể thay đổi hiểu biết cơ bản của các nhà khoa học về khả năng miễn dịch của con người và cách nó có thể trở nên tồi tệ.
+ Tắt tín hiệu báo động:
Các tế bào miễn dịch triển khai nhiều chương trình khác nhau để chống lại virus. Một trong những phản ứng mạnh nhất được gọi là phản ứng interferon. Một số tế bào miễn dịch đóng quân dọc theo đường biên giới của cơ thể, chẳng hạn như trong da hoặc màng mũi. Khi một trong những tế bào lính canh này phát hiện ra sự tấn công của virus, tế bào sẽ phát ra các protein cảnh báo được gọi là interferon – tương đương sinh hóa của còi báo động không kích. Các tế bào lân cận phản ứng với interferon bằng cách bật các gen kháng vi-rút, gen này làm chậm quá trình sinh sản của vi-rút và khiến bất kỳ tế bào nào bị nhiễm bệnh tự sát.
Đáng báo động là không có tế bào nào của hệ miễn dịch triển khai phản ứng interferon.
+ Kết nối tự miễn dịch
Hội chứng đa tuyến tự miễn loại 1, hoặc APS1. APS1 khác thường ở chỗ nó có liên quan đến các đột biến di truyền trong một gen đơn lẻ; những đột biến này gây ra một loạt các tình trạng tự miễn dịch đáng kinh ngạc, bao gồm bệnh tiểu đường loại 1, rối loạn chức năng nội tiết và nhiễm nấm mãn tính. Mark Anderson, MD, PhD , người đồng sáng lập ImmunoX và là Giáo sư nghiên cứu bệnh tiểu đường bạn của UCSF, đã nghiên cứu APS1 trong hơn 20 năm. Ông và những người khác đã học được, gen sai lầm đóng một vai trò trong việc dạy hệ thống miễn dịch bỏ qua hoặc dung nạp các tế bào và phân tử của chính cơ thể. Trong APS1, khả năng tự chịu đựng bị phá vỡ, cho phép hệ thống miễn dịch tạo ra các tế bào chiến binh phản bội và kháng thể khiến dân thường và đồng minh trở thành mục tiêu của chiến tranh. Một trong những mục tiêu đồng minh này là protein cảnh báo vi rút của hệ thống miễn dịch, interferon.
Khi kiểm tra máu của gần 1.000 người nhập viện với COVID-19 đe dọa tính mạng, Casanova nói với Anderson, nhóm của anh đã bị sốc khi phát hiện ra rằng hơn 100 người trong số họ (khoảng 1/10 người) có kháng thể chống lại interferon, giống như bệnh nhân APS1. . Tuy nhiên, không có bệnh nhân COVID nào mắc bất kỳ bệnh tự miễn dịch nào trước đó.
Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, nhóm của Casanova đã chỉ ra rằng những kháng thể này ngăn chặn phản ứng interferon trong các tế bào tiếp xúc với SARS-CoV-2, do đó ngăn chặn các tế bào kháng lại virus và kiểm soát sự lây lan của nó.
Ở San Francisco, cũng như ở New York, các kháng thể chống lại interferon ẩn náu trong máu của khoảng 10% bệnh nhân đã đến bờ vực của cái chết hoặc bị giết bởi COVID-19. Vì những lý do không xác định, hầu hết tất cả những người có kháng thể interferon đều là nam giới, có lẽ cung cấp manh mối về lý do tại sao nhiều nam giới hơn nữ chết vì COVID-19.
+ Kháng thể đã thất bại
Kháng thể interferon có thể chỉ là phần nổi của tảng băng chìm. Khám phá của họ đã đặt ra một câu hỏi rõ ràng: Nếu những kháng thể này là nguyên nhân gây ra khoảng 10% các trường hợp COVID-19 nghiêm trọng, thì cái gì chiếm 90% còn lại?
Nghiên cứu của Combes và Krummel chỉ ra một điều hợp lý. Vào tháng 1, nhóm của họ đã công bố phát hiện trên tạp chí Nature cho thấy một loạt các kháng thể khác, chưa được biết đến từ những bệnh nhân COVID-19 nặng cũng có thể dập tắt phản ứng với interferon mà không cần trực tiếp bắt giữ interferon. Để nắm được cách thức hoạt động của điều này, sẽ rất hữu ích nếu bạn hiểu mối quan hệ giữa kháng thể và tế bào miễn dịch.
Một kháng thể, có hình dạng giống như một chữ Y, về cơ bản có hai phần. Các “cánh tay” của Y bắt lấy một mục tiêu cụ thể, chẳng hạn như một mẩu vi rút hoặc trong trường hợp không may, là một interferon. Trong khi đó, “gốc” của chữ Y kết nối với thụ thể protein trên bề mặt tế bào miễn dịch, giống như một phích cắm trong ổ cắm. Bằng cách này, một kháng thể cung cấp các chỉ dẫn đến một tế bào miễn dịch theo loại thụ thể mà gốc của nó gắn vào. Một thông điệp điển hình là: “Tôi đã tìm thấy kẻ thù – hãy tấn công!” Nghiên cứu trên tạp chí Nature tiết lộ rằng các kháng thể từ những bệnh nhân bị bệnh nặng COVID-19 phân phối đến các tế bào gần như ngược lại: “Bỏ qua tiếng còi báo động của cuộc không kích”.
Krummel nghi ngờ rằng nhiều người trong số họ là bệnh tự miễn dịch, có nghĩa là “cánh tay” của họ tấn công các phân tử của chính cơ thể – chứ không chỉ interferon. Ông chỉ ra một nghiên cứu từ Yale , trong đó các nhà nghiên cứu đã thiết kế tế bào nấm men để hiển thị khoảng 3.000 protein của con người. Khi cho các tế bào tiếp xúc với các kháng thể từ bệnh nhân COVID-19, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng các kháng thể này nhắm vào nhiều loại protein. Chúng bao gồm các protein tín hiệu như interferon cũng như các protein thường được biểu hiện trong các tế bào và mô khắp cơ thể con người. Bệnh nhân nhiễm trùng càng nặng thì càng có nhiều loại protein người mà kháng thể của họ nhắm tới.
“Điều đó thật kỳ lạ, bởi vì bạn nghĩ rằng kháng thể được coi là người tốt, phải không?” Krummel hỏi. “Họ phải bảo vệ bạn, không làm cho bạn ốm hơn.”
Các nhà miễn dịch học có một lý thuyết, được gọi là “mô hình nguy hiểm”, có thể giải thích cách nhiễm coronavirus có thể khiến hệ thống miễn dịch tạo ra các kháng thể tự tấn công, còn được gọi là tự kháng thể. Theo lý thuyết này, hệ thống miễn dịch không phân biệt giữa những thứ nguy hiểm và những thứ không.
+ Tấn công vào não
Các nhà nghiên cứu tại Viện Khoa học Thần kinh Weill của UCSF đã bắt đầu nghi ngờ rằng các tự kháng thể cũng có thể góp phần vào chuỗi các triệu chứng thần kinh kỳ lạ của COVID-19. Khoảng một phần ba số người nhập viện vì căn bệnh này có các triệu chứng này, bao gồm đau đầu, mỏi cơ, suy giảm nhận thức (hay “sương mù não”) và mất khứu giác và vị giác. Đối với một số người, bao gồm cả những người chỉ gặp các triệu chứng hô hấp nhẹ, các vấn đề về não và hành vi có thể tồn tại hoặc phát triển ngay cả sau khi họ hồi phục. Ví dụ, bệnh nhân có nhiều khả năng nhận được chẩn đoán tâm thần mới , chẳng hạn như rối loạn lo âu hoặc sa sút trí tuệ, sau một cơn với COVID-19 hơn là sau một số sự kiện sức khỏe khác.
Vài tháng sau đại dịch, các chuyên gia bắt đầu tự hỏi liệu SARS-CoV-2 có lây nhiễm vào não của một số người hay không. Liệu các nhà nghiên cứu có tìm thấy dấu vết của vi-rút trong dịch não tủy của họ, nơi tắm rửa não và tủy sống? Michael Wilson, MD ’07, MAS ’16 , phó giáo sư thần kinh học tại Viện Weill của UCSF cho biết: “Hầu như trên toàn cầu, câu trả lời là ‘không’ . Tuy nhiên, ông biết rằng các vi rút lây nhiễm não, chẳng hạn như West Nile, thường xuất hiện trong dịch não tủy thoáng qua – chỉ trong một hoặc hai ngày – ngay cả khi bệnh nhân bị ốm trong nhiều tháng, khiến những vi rút này dễ bị bỏ sót. Do đó, các bác sĩ chẩn đoán West Nile bằng cách xét nghiệm các kháng thể virus, kháng thể này tồn tại trong dịch não tủy lâu hơn nữa.
Vì vậy, Wilson, đồng thời là Giáo sư xuất sắc của Đại học Rachleff, đã hợp tác với các nhà khoa học khác tại UCSF và Yale để tìm kiếm các kháng thể trong các mẫu dịch não tủy của bệnh nhân COVID-19 nhập viện có các triệu chứng thần kinh. Nhưng trước sự ngạc nhiên của nhóm nghiên cứu, bảy mẫu chất lỏng đầu tiên mà họ thử nghiệm đều chứa kháng thể chống lại SARS-CoV-2.
Thật hấp dẫn, Bartley và các đồng nghiệp của ông cũng phát hiện ra các tự kháng thể trong não ở ba bệnh nhân phát triển các triệu chứng tâm thần cấp tính sau khi bị COVID-19 nhẹ hoặc không có triệu chứng. Một bệnh nhân, một người đàn ông 30 tuổi, không có tiền sử bệnh tâm thần, đột nhiên trở nên bạo lực và phát triển ảo tưởng rằng anh ta đang nói chuyện với người chết và bị thí nghiệm “giống như một con chuột lang”. Anh đã hồi phục sau khi được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Khi nhóm của Bartley phân tích các tự kháng thể trong dịch não tủy của anh ta, họ phát hiện ra rằng một số trong số đó nhắm mục tiêu vào các tế bào não được cho là có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt.
Những hiểu biết mới nổi về miễn dịch học của COVID-19 có thể sẽ có tác động vượt ra ngoài đại dịch hiện tại. Combes của ImmunoX cho biết: “Những gì chúng tôi tìm thấy có lẽ không phải là duy nhất đối với COVID. Trong các thí nghiệm gần đây chưa được công bố, nhóm của ông đã phát hiện ra rằng các kháng thể dường như cũng có thể ngăn chặn phản ứng với interferon ở nhiều bệnh nhân bị cúm nặng. Nếu các liệu pháp miễn dịch hiện tại hoặc mới được phát triển chứng minh được hiệu quả trong việc ngăn ngừa COVID-19 nghiêm trọng, thì các liệu pháp này có thể giúp hạn chế đau đớn và tử vong do các bệnh do vi rút khác, bao gồm cả các đợt bùng phát trong tương lai.
“Đột nhiên có rất nhiều câu hỏi mới mà các nhà khoa học bắt đầu đặt ra về khả năng tự miễn dịch và mối quan hệ của nó với bệnh truyền nhiễm,” Vazquez, nghiên cứu sinh MD-PhD cho biết. “Nó đã mở ra một lĩnh vực hoàn toàn mới chưa từng tồn tại trước đây”.
